Воронежский врач рассказал, как распознают и лечат редкие болезни

Каждый десятый человек на планете имеет то или иное наследственное заболевание. Но большинство узнает о своем диагнозе поздно (если вообще узнает), потратив массу времени, денег и нервов. Почему так получается? Когда слабые мышцы - следствие лени, а когда - признак опасных процессов в организме? Ко Дню редких (орфанных) заболеваний, который отмечается в последний день февраля, мы поговорили об этом со старшим научным сотрудником НИИ экспериментальной биологии и медицины Воронежского медуниверситета имени Н. Бурденко, кандидатом медицинских наук, врачом-генетиком высшей категории, неврологом Сергеем Курбатовым.

Откуда берутся мутации

Вокруг редких болезней много мифов. Например, о том, что это признак "вырождения" - предки вели нездоровый и неправедный образ жизни, а потомки расплачиваются…

Сергей Курбатов: Количество орфанных заболеваний приближается к 10 тысячам. И 80 процентов из них, по данным международной некоммерческой организации Global Genes, обусловлено генетически. У человека около 22 тысяч генов, у каждого из которых два аллеля: один передается от матери, другой от отца. Для развития болезни достаточно повреждения одного гена.

Любой из нас является носителем шести-восьми наследственных заболеваний. Если оно аутосомно-доминантное, то вероятность передачи ребенку поврежденного гена от любого больного родителя - 50 процентов. Однако при такой форме заболевания родители могут быть здоровы, а дети - нет. Одна из причин - новые мутации при формировании половых клеток. Важно, что последующие дети в семье не унаследуют заболевание, а больной ребенок будет передавать его своим потомкам в половине случаев. При аутосомно-рецессивных заболеваниях сами родители являются лишь носителями мутации. Чтобы симптомы проявились у ребенка, необходимо, чтобы и мама, и папа передали ему поврежденный аллель одного и того же гена. Вероятность этого в семьях носителей таких заболеваний - 25 процентов. Но встретить супруга с тем же поврежденным геном, что и у вас, - одним из 22 тысяч - не так уж просто. Есть и другие причины появления генетических заболеваний в семьях, где ими ранее никто не страдал. По моим наблюдениям, в каждом пятом случае пациент с наследственным заболеванием был единственным в семье.

Больных с редкими диагнозами суммарно больше, чем с раком и СПИДом вместе взятых. Сошлюсь на Global Genes: на сегодняшний день в мире более 400 миллионов человек с подтвержденными генетическими заболеваниями, каждый из них до постановки окончательного диагноза поменял около семи специалистов на протяжении семи с лишним лет. Примерно у половины больных симптомы появляются после 20 лет. У 65 процентов в связи со слишком поздней диагностикой сокращается продолжительность жизни - из-за отсутствия своевременной профилактики летальных осложнений или патогенетического лечения.

Больных с редкими диагнозами суммарно больше, чем с раком или СПИДом вместе взятых. Почему так происходит?

Сергей Курбатов: Симптомов относительно немного, а сочетания их часто не специфичны. Например, наследственные нервно-мышечные заболевания у детей похожи на ДЦП и другие приобретенные патологии. У взрослых симптомы могут связывать с гиподинамией, хронической усталостью, стрессом и радикулопатией (поражением спинномозговых корешков). Примерно половина генетических заболеваний, обычно тяжелых, проявляется в детском возрасте. Каждый третий такой ребенок не доживает до пяти лет. А если симптомы возникают после 20, то процесс протекает более медленно, и сложно понять: патология приобретенная или наследственная. В семье, как я уже говорил, часто все здоровы. Поэтому пациент с жалобами, например, на слабость и непереносимость физических нагрузок расценивается врачами как нетренированный или желающий получить социальную льготу. Некоторые наследственные нервно-мышечные заболевания начинаются после 75 лет. Тут не узнаешь, болел ли так же кто-то из родителей или бабушек-дедушек: не все доживали до этого возраста… Кроме того, нам не известна функция более чем половины генов. Каждый год ученые открывают взаимосвязь сотен генов с новыми патологиями. Так что, если ДНК-тест сегодня ничего не выявил, это не значит, что наследственного заболевания нет.

Насколько генетическое тестирование доступно?

Сергей Курбатов: По сравнению с тем, что было несколько лет назад, - вполне. ДНК-тестирование не проводят по программе ОМС, но существует широкий спектр бесплатных программ по диагностике на базе различных учреждений, в первую очередь федерального Медико-генетического научного центра имени Н. Бочкова. Если врач заподозрил конкретную форму заболевания, то таргетные (прицельные) исследования стоят от полутора тысяч рублей. В некоторых случаях необходимо полное секвенирование экзома (когда смотрят все гены, даже неизученные) - это обойдется в пределах 40 тысяч. Геномное исследование (показывает все нуклеотидные последовательности ядерной и митохондриальной ДНК) - около 120 тысяч. Это сопоставимо с теми суммами, которые нередко уходят у пациентов на диагностические процедуры (анализы крови, УЗИ, МРТ, ЭНМГ и прочее) и консультации врачей. К тому же ДНК-тест в течение жизни переделывать не нужно. Первичные данные для исследования полного экзома или генома можно сохранить в электронном виде и спустя год-другой провести повторный анализ с учетом новых знаний.

Конечно, у каждого свое понимание дороговизны. Для одного пять тысяч рублей за анализ - существенно. А другой понимает, что благодаря такому тесту ему наконец-то ставят диагноз, на пути к которому уже потрачено на порядок больше, и начинают правильно проводить лечение и реабилитацию…

Время решает все

Пациенты иногда уверены, что в поликлиниках и больницах им не ставят "дорогостоящие" диагнозы, чтобы не тратить бюджетные средства на лечение.

Сергей Курбатов: Боюсь, это связано скорее с нехваткой времени. На рутинном приеме очень сложно бывает разобраться с кипой заключений, оформить медицинскую документацию, осмотреть пациента и заподозрить другой диагноз за "нормативные" 12 минут. Человек успевает только раздеться, одеться и кратко изложить жалобы. При многих наследственных заболеваниях течение болезни медленное. В этом случае пациент для доктора из года в год одинаков, даже если и говорит, что симптомы усилились. Он пожаловался раз, два - а диагноз пишут все тот же или бесконечно перенаправляют от одного специалиста к другому.

Часто ли вы видите, что больной пришел слишком поздно?

Сергей Курбатов: По большому счету, они все приходят достаточно поздно, побывав у многих специалистов. Но в таких случаях и клиническая картина развернутая, есть что анализировать. Так что вопрос, смог ли бы даже опытный врач поставить корректный диагноз, обратись они раньше.

Например, приезжала 50-летняя женщина из Кургана. Проявления болезни она заметила в 33. Все это время ей ставили неверные диагнозы. Причем в родном городе провели биопсию мышц и шли в верном направлении, однако не стали уточнять конкретную форму заболевания и в 45 лет диагноз изменили на радикулопатию. Больная наблюдалась у множества врачей и понимала, что причина ее мышечной слабости иная. В Израиле ей сделали биопсию повторно - и опять подтвердили радикулопатию. Лечение не помогало, начались дыхательные нарушения. На исследования и консультации ушло более 300 тысяч рублей, а нужен был один анализ - бесплатный! На самом деле у женщины болезнь Помпе. Если бы в Кургане ей выполнили тот самый анализ и сразу назначили правильную терапию, качество жизни пациентки было бы гораздо выше.

Знаю людей, которые по 12-15 лет наблюдались у специалистов как больные с миопатией, проходили множество тестов, в том числе молекулярно-генетических, однако им не провели нужного ДНК-анализа на спинальную мышечную атрофию 5q (СМА 5q). Тоже бесплатного. По симптомам эти заболевания бывает сложно различить, но для СМА 5q есть патогенетическое лечение, способное замедлить или остановить деградацию. Каждый день задержки в диагностике отнимал у этих пациентов возможность сохранить способность к движению. А вернуть потерянные навыки очень тяжело.

Спинальная мышечная атрофия в последние годы стала широко известна - семьи пациентов собирают средства на укол самым дорогим в мире препаратом, который нужно сделать до двух лет. Это вправду избавляет от болезни?

Сергей Курбатов: Симптомы СМА 5q появляются, когда 90-95 процентов альфа-мотонейронов, отвечающих за двигательную способность, уже погибло. Чем раньше начать терапию, тем больше их останется. Оптимально лечить внутриутробно, на первых месяцах беременности, или хотя бы до возникновения клинических симптомов. "Золгенсма", о котором вы говорите, - первый лекарственный препарат для генной терапии СМА. После инъекции дети могут ходить и, возможно, бегать, но "волшебного" восстановления погибших нервных клеток не будет. Хотя, конечно, лечение будет совершенствоваться.

Для лечения СМА 5q есть другая патогенетическая терапия, тоже очень дорогостоящая. Какая лучше?.. Тут важна скорость, а не конкретный выбор лекарства. Если откладывать начало лечения в расчете на желанный препарат (вместо того, который есть в наличии), это может привести к прогрессированию заболевания и переводу пациента на искусственную вентиляцию легких, когда не поможет уже никакой укол… Сейчас на СМА проверяют новорожденных и начинают терапию сразу. У каждого препарата есть свои плюсы и минусы, но главное - не откладывать ни секунды. Это правило действует почти для всех патогенетических препаратов.

С 2023 года обязательный скрининг для младенцев расширен с пяти до 36 заболеваний. Этого достаточно?

Сергей Курбатов: Всего лечится около 400 генетических болезней. Секвенирование нового поколения позволяет выявить очень большой спектр наследственных заболеваний. Но это исследование дорогостоящее и имеет свои ограничения. А цель неонатального скрининга - не пропустить те заболевания, которые можно выявить дешевыми методами наверняка и для которых есть лечение: муковисцидоз, фенилкетонурию, СМА 5q, нейросенсорную глухоту и другие. В США в одних штатах в аналогичную программу входит до сотни заболеваний, в других - менее 10.

Большой вопрос - кого и как обследовать. Один из подходов - профилактика рождения детей с наследственной патологией. Так, в Израиле проверяют всех женщин, планирующих беременность, на носительство самых частых и тяжелых генетических заболеваний. И у семьи есть выбор - родить больного ребенка (осознавая все последствия) или нет.

Возможно, этот подход имеет право на жизнь и с течением времени будет рассмотрен в нашей стране. Безусловно, принуждать людей к использованию методов, которые снижают риск появления младенца с генетической патологией, нельзя. Но они имеют право выбрать: узнать о таком риске до планирования беременности или нет. Не всякая семья готова всю жизнь вести борьбу за лечение больных детей. В таких ситуациях можно прибегнуть к предимплантационной генетической диагностике, когда по ДНК определяют, есть ли искомые мутации, и если их нет, эмбрион подсаживают матери. Другой вариант - инвазивная диагностика, когда делают ДНК-исследование до 10-12 недели беременности. По итогам ставят вопрос о прерывании беременности либо планируют лечение после рождения. Кроме того, зная риски родителей, можно сделать прицельный ДНК-анализ ребенку с первого дня жизни и в течение месяца узнать, есть конкретная мутация или нет.

Перестроить систему

Много ли у вас пациентов из других регионов?

Сергей Курбатов: Воронежцев - процентов 20-30. Остальные - со всех концов страны: Иркутск, Сахалин, Крым…

В стране такой дефицит врачей-генетиков?

Сергей Курбатов: Они есть, просто у каждого свой профиль - костные болезни, кожные… Как правило, сложные пациенты берут инициативу в свои руки, на форумах в интернете обсуждают схожие состояния, дают друг другу советы и рекомендуют врачей. В Воронеже генетиков два. Татьяна Федотова возглавляет медико-генетическую консультацию при областном перинатальном центре. Там основные силы уходят, возможно, на обследование беременных на хромосомную патологию и больных с синдромами множественных пороков развития, организацию неонатального скрининга. Я работаю в НИИ экспериментальной биологии и медицины и в клинике ООО "Здоровый ребенок"; мой профиль - нервно-мышечные заболевания, но на прием приходят и пациенты с наследственными болезнями кожи, зрения, с вопросами по планированию детей… Способен это объять один врач? Нет. Только нервно-мышечных заболеваний описано 1173. Даже в них сложно разобраться в одиночку, благо удалось определить успешный алгоритм диагностики.

Орфанным в России считается заболевание, которое встречается у одного человека из 200 тысяч, однако бывают и более редкие - один случай на миллион. Обычный невролог большинство нервно-мышечных заболеваний не увидит за всю жизнь. Но он должен понимать, каким путем идти, уметь разбирать результаты МРТ и ДНК-тестов, в идеале - владеть параклиническими методами. Например, если электронейромиографию проводит специалист, который не знает генетики, он может неверно интерпретировать некоторые особенности - соответственно, сбить с толку невролога, получившего заключение. Такие ловушки на каждом шагу.

Во всем мире первый шаг в диагностике наследственных заболеваний делают узкие специалисты: неврологи, офтальмологи, дерматологи… А генетик консультирует пациентов с подтвержденным диагнозом. Плюс отдельные специалисты рассчитывают риски повторных случаев.

Что же нам делать?

Сергей Курбатов: Мне кажется, нужно создавать межрегиональные центры, исходя из профиля экспертов на местах. Врач будет чаще видеть "свои" патологии - пропущенных и запущенных случаев станет меньше. Есть в городе офтальмогенетик - значит, ему надо обеспечить базу, адекватный график приема, достойную зарплату, которая позволит в том числе ездить на научные конференции, читать зарубежные исследования, консультироваться с коллегами из международных ассоциаций. В профессиональном сообществе к российским врачам относятся лояльно. Но ездить на мероприятия за свой счет довольно накладно, добавились технические сложности - с теми же банковскими картами. В этом году на онлайн-конференции World Muscle Society от России было всего несколько специалистов. На MYOLOGY & MitoNice 2022 в Ницце - я один. В год на такие поездки уходит несколько сотен тысяч рублей. В системе государственного здравоохранения, не имея второй или третьей работы, врач столько не накопит. Нет финансирования - нет результата.

Продвинуть науку

Какие исследования по генетике ведет в Воронеже НИИ экспериментальной биологии и медицины?

Сергей Курбатов: Сам институт - это открытая площадка, куда можно прийти с научной идеей, арендовать оборудование и провести гистологический анализ. Скажем, изучить бляшки в сердце после приема какого-то препарата. Коллеги занимаются постковидными нарушениями, сосудистыми. А я - биопсией мышц. Дело в том, что при нервно-мышечных заболеваниях по ДНК, которую мы берем из лейкоцитов крови, генные мутации почти в 40 процентах случаев не видны. Но это не значит, что их нет. Просто наши методы не позволяют их найти. Тогда надо исследовать поврежденные ткани, то есть мышцы и нервы, их белки, ДНК или РНК. Для этого берут биопсию. В России результативность таких исследований невысока, потому что результаты заключений находятся в руках врачей-патоморфологов. Они видят изменения, но, не зная клинической картины, результатов электромиографии и МРТ мышц, могут ошибаться в интерпретации. И это уводит нас от настоящего диагноза. Коллеги за рубежом поступают иначе. В 2017-м я наблюдал их подход, проходя обучение в Финляндии у профессора Бьерна Удда, чья группа открывает несколько новых нервно-мышечных болезней в год. Три-четыре врача невролога (нейрогенетика) и патоморфолог собираются у микроскопа и обсуждают те изменения, которые заметны в тканях, сопоставляют с клинической картиной, решают, что должно исследоваться дальше. И так потихоньку выходят на диагноз. Я отправлял туда на биопсию больных, которым не мог поставить диагноз в России. Они получали ответ в течение года. Долго, но результат того стоил.

В России проводятся подобные научные исследования?

Сергей Курбатов: Недостаточно активно. Публикаций с предоставлением препаратов мышц в зарубежных журналах практически нет. Есть хорошая научная школа в Санкт-Петербурге, там продвинулись даже по патогенезу и генетической терапии. Но всех исследовать никому не под силу. В регионах делают биопсию, однако на эффективность анализа влияет нехватка расходных материалов. Допустим, для иммуногистохимического исследования (ИГХ) нужны реагенты, которые окрашивают определенные белки в мышце. Реактивы покупают за рубежом. Чтобы использовать их в диагностических целях, нужны регистрационные удостоверения. Так вот, окрасов около 800, а удостоверения есть от силы на сотню.

Почему?

Сергей Курбатов: Если заболевание очень редкое, то соответствующий окрас за год может понадобиться одному пациенту в стране. Кто при таком раскладе будет проводить регистрацию?.. К счастью, в научных целях можно использовать окрасы без регистрационных удостоверений. Это позволяет для помощи больному взаимодействовать с НИИ и интерпретировать результаты по европейским стандартам. Проблема в том, что для ИГХ нужно, скажем, 500 окрасов, а запас одного на год стоит около 200 тысяч рублей. И если больной, которому понадобится исследование с таким реактивом, не появится, - как отчитываться в расходах? Наука - деятельность некоммерческая, но и от нее требуют экономической эффективности. Пока финансирование идет за счет резервов института, в перспективе надеемся на гранты. Хочется найти новые болезни - это не очень сложно, когда знаешь уже известные формы.

Если пациент один на миллион или его генетическую болезнь только недавно открыли - медицина может помочь?

Сергей Курбатов: Ранняя диагностика позволяет найти лечение и остановить прогрессирование заболевания. За последний год был описан ряд заболеваний, которым можно противостоять. Даже если на данный момент лечения нет, пациент, зная, в каком гене и какая у него мутация, может отслеживать медицинские новости и присоединиться к клиническим исследованиям, как только появится патогенетическое лечение.

Оно разработано примерно для 400 заболеваний. Например, при болезни Помпе ферментозаместительная терапия останавливает или резко замедляет развитие нарушений. Без лечения - смерть. Для СМА 5q создано три патогенетических препарата. При миопатии Дюшенна - эффективны специализированные молекулы. Врожденный амавроз Лебера приводит к слепоте, но если вколоть в глаз препарат с использованием вирусвекторной конструкции с исправленным геном, то человек видит. Бывает, что терапия совершенно недорогая. Так, болезнь Вильсона-Коновалова лечится десятки лет. Человек, который вовремя узнал свой диагноз и принимает препарат, выводящий медь из организма, не столкнется с последствиями никогда. А вот если клетки уже повредились, назад отыграть очень сложно…

Есть еще симптоматическое лечение и профилактика летальных осложнений. Скажем, при нервно-мышечных заболеваниях у человека нарастает слабость. От нее самой никто не умирает. Умирают от сопутствующих сердечных или дыхательных нарушений. Зная диагноз, можно спрогнозировать развитие процесса и отодвинуть конец на десятки лет. И значительно улучшить качество жизни. У меня было три пациента с десминопатией, при которой люди страдают от слабости, но умирают от синдрома внезапной смерти: сердце останавливается порой раньше, чем атрофия мышц начнет создавать дискомфорт в повседневной жизни. Так вот, наблюдая за ритмом сердца, можно вовремя поставить кардиостимулятор. Пациенты это сделали, сейчас имеют детей и живут спокойно.

Ключевой вопрос

Как человеку понять, что его, скажем, нервно-мышечные нарушения все-таки могут иметь генетическую природу?

Сергей Курбатов: У детей с наследственными заболеваниями есть период нормального развития. Ребенок вовремя начал держать голову или ходить, а потом пошел откат и потеря двигательных навыков. Детям с наследственными нервно-мышечными заболеваниями свойственна идиопатическая ходьба на носочках. Часто ее считают следствием детского церебрального паралича или перинатальной энцефалопатии. Но эти состояния возникают при неблагоприятном акушерском анамнезе или тяжелых родах. Если же ничего подобного не было, стоит задуматься о генетике.

У взрослых все, что связано с болью в мышцах и слабостью, нередко принимают за остеохондроз (хотя это не заболевание нервной системы) или, вернее, радикулопатию. При радикулопатии причина боли - сдавливание нервных корешков. А при генетических заболеваниях - атрофия мышц. Нагрузка для них становится велика, появляются спазмы и боли. Насторожить здесь должна слабость: например, вам вдруг стало трудно подняться с корточек или по лестнице - сначала на пятый этаж, потом на третий… потом уже и со стула тяжело встать. Обычно больные находят этому объяснения: мало двигаюсь, возраст берет свое… А от врача слышат: "Да ты молодая, ленишься, когда последний раз зарядку делала?" Если вы выполняли определенные нагрузки, а теперь не можете из-за слабости, скованности в мышцах или болей - лучше понаблюдать за собой детально и обследоваться у специалиста по нервно-мышечной патологии.