Найден способ снизить число побочных эффектов от лекарств
Японские ученые разработали способ активации рецепторов, сопряженных с G-белком, изнутри клетки, что поможет избежать побочных эффектов. Используя этот подход, они уже предложили малую молекулу для лечения остеопороза. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), являются одними из наиболее распространенных в организме. В основе механизма действия более трети из существующих лекарств лежит активация этих рецепторов. GPCR представляют собой белки, которые состоят из семи сегментов и пронизывают мембрану клетки, образовывая внутри- и внеклеточные петли. Внеклеточные петли могут распознавать сигналы. Когда какая-нибудь сигнальная молекула связывается с ними, происходит структурная перестройка, при которой активируются связанные с рецептором с внутриклеточной стороны G-белок и β-аррестин. Далее запускаются последующие сигнальные пути, что приводит к активации различных процессов. Однако проблема заключается в том, что иногда лекарство может привести к активации не одного, а многих сигнальных путей. Это и вызывает побочные эффекты. Поэтому сейчас ученые стремятся к разработке более специфичных лекарств.
Японские ученые предложили активировать GPCR с внутриклеточной стороны без воздействия снаружи клетки. Они показали свой подход на примере активации одного из GPCR — PTH1R, рецептора паратироидного гормона человека 1 типа. Этот рецептор важен для поддержания тока ионов кальция в костях, и воздействие на него может помочь в лечении остеопороза. Однако существующие сейчас такие лекарства от остеопороза должны приниматься в строгой дозировке и не продаются в виде таблеток. Поэтому ученые предложили альтернативу. Чтобы лучше понять функции PTH1R, они исследовали 3D-структуру рецептора и связанного с ним G-белка с помощью криоэлектронной микроскопии. Далее ученые синтезировали непептидную молекулу PCO371, которая способна связываться с внутриклеточным участком рецептора и взаимодействует только с G-белком, но не с β-аррестином. Таким образом, предложенное лекарство активирует рецептор только при прохождении внутрь клетки и запускает только один сигнальный путь, не вызывая побочных эффектов.
Предложенный учеными подход может использоваться и для других GPCR. На основе таких малых молекул, которые активируют рецепторы только при прохождении внутрь клетки, можно изготавливать таблетки, что более удобно для пациентов. Как считают исследователи, этот способ поможет в разработке лекарств от ожирения, нейрозаболеваний, а также в создании эффективных анальгетиков.
