Кандидаты на роль лекарства против Covid-19: что мы о них знаем? (Scientific American, США)

Пандемия коронавирусной инфекции Covid-19 продолжает уносить жизни в разных частях планеты. На данный момент никаких методов лечения этой инфекции, за исключением паллиативной терапии, не существует. Однако некоторые лекарственные препараты, которые первоначально были предназначены для лечения некоторых других заболеваний, показали в доклинических исследованиях неплохие результаты и против коронавируса нового типа. И теперь эти препараты проходят клинические испытания и, как исключение, их назначают пациентам, страдающим от Covid-19. Правда, эксперты предупреждают, что эти лекарства еще не доказали свою эффективность при лечении этой инфекции. На момент написания статьи, вирус уже заразил во всем мире более двух миллионов жителей планеты и привел к гибели более 130 тысяч человек. На разработку вакцины и новых методов лечения могут уйти годы, но Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приступила к глобальным испытаниям под названием «Солидарность» (Solidarity) для проверки четырех известных медицинских препаратов. Сюда входят лекарственные средства против малярии — хлорохин и гидроксихлорохин; противовирусный препарат ремдесивир, первоначально разработанный для лечения лихорадки Эбола; комбинированный противовирусный препарат лопинавир и ритонавир, используемый для лечения ВИЧ; и тот же самый комбинированный препарат против ВИЧ вместе с противовоспалительным препаратом интерферон-бета (короткие цепи полипептидов). Эти и другие препараты уже проходят клинические испытания в ряде стран, в том числе в США. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) утвердило ремдесивир для лечения пациентов, зараженных Covid-19. Данный препарат применяется в рамках программы использования незарегистрированных препаратов из соображений гуманности (то есть ремдесивир отнесен к экспериментальным препаратам, которые разрешены для использования пациентами, страдающими от опасных для жизни заболеваний). Кроме того, FDA выдало экстренное разрешение на применение хлорохина и гидроксихлорохина, а это означает, что FDA разрешает их использование либо в качестве лекарственных препаратов, не утвержденных к применению, либо в исключительном случае. «Эффективность этих препаратов пока не доказана», — говорит Стэнли Перлмен (Stanley Perlman), профессор микробиологии и иммунологии из Университета Айовы. По его словам, доказать их эффективность помогут только результаты рандомизированных клинических испытаний. А теперь расскажем о том, что ученым известно о некоторых широко используемых лекарствах, которые в настоящее время проходят проверку в качестве кандидатов, способных вылечить человека от смертельной инфекции Covid-19. Хлорохин и гидроксихлорохин Дональд Трамп неоднократно расхваливал противомалярийные препараты хлорохин и гидроксихлорохин как средство лечения от Covid-19 — и это даже несмотря на отсутствие клинических доказательств, подтверждающих их способность бороться с этой новоявленной инфекцией. Слова президента США вызвали спор между врачами и пациентами за право применять эти лекарственные средства, которые зачастую используются для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и волчанка. В настоящее время в США наблюдается нехватка этих препаратов. Кроме того, эти вещества могут быть опасными для здоровья: так, один житель Аризоны умер после употребления в пищу средства для чистки аквариумов, которое содержало хлорохин, не одобренный для использования в медицинских целях. 28 марта FDA выдало в экстренном порядке разрешение, согласно которому хлорохин или гидроксихлорохин можно вводить пациентам, страдающим от инфекции Covid-19. Однако многие эксперты утверждают, что повсеместно использовать эти препараты преждевременно. «Клиническая поддержка этого медпрепарата очень и очень минимальна», — говорит ассистент-профессор медицины Мэриэм Кешткар-Джароми (Maryam Keshtkar-Jahromi) из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. Мэриэм — соавтор статьи, опубликованной в журнале American Journal of Tropical Medicine and Hygiene (Американский журнал тропической медицины и гигиены), призывающей к проведению более рандомизированных контролируемых испытаний хлорохина и гидроксихлорохина. По словам Кешткар-Джароми, указанные медицинские препараты «в настоящее время не показывают каких-то убедительных доказательств». В ходе серии доклинических исследований было установлено, что указанные химические соединения могут с успехом заблокировать процесс инфицирования новым коронавирусом (официально называемым SARS-CoV-2). Однако в ходе клинических испытаний, в которых принимали участие пациенты, страдающие от инфекции Covid-19, было получено очень мало свидетельств эффективности этих препаратов. При проведении во Франции небольшой серии нерандомизированных (и небесспорных) испытаний гидроксихлорохина в сочетании с антибиотиком азитромицином было установлено, что у пациентов, страдающих от Covid-19 и подвергшихся воздействию указанных лекарственных средств, количество вирусных частиц уменьшалось, в отличие от тех пациентов, кто от этих препаратов отказался, или же тех, кто был госпитализирован в других больницах и эти препараты не получал. Однако, как сообщает научный сайт Retraction Watch, эксперты поставили под сомнение обоснованность этого исследования, и научное сообщество, разместившее результаты этого исследования в своем журнале, опубликовало заявление о своей обеспокоенности полученными результатами. (Scientific American обратился к авторам статьи за комментариями, но ответа от них не получил.) Предварительное исследование было также проведено и в Китае. В нем утверждалось, что гидроксихлорохин должен помочь пациентам, страдающим от инфекции Covid-19, но, по мнению Кешткар-Джароми, у этой научной работы имеются значительные методологические изъяны. Скажем, имели место искажающие переменные, например: всем пациентам давали другие антивирусные и антибактериальные препараты. Однако, по мнению некоторых ученых, данные доклинических исследований оказались достаточно убедительны, чтобы высказаться в пользу применения хлорохина. «Мы знаем о том, что он обладает на клеточном уровне противовирусным эффектом. И доказательством нам служат доклинические исследования», — утверждает врач анестезиолог-реаниматолог и исследователь Андреа Кортеджиани (Andrea Cortegiani) из отделения анестезии и интенсивной терапии, а также отделения хирургических, онкологических и стоматологических наук при Палермском университете в Италии. «Во-вторых, это дешевый препарат, доступный повсюду в мире», — добавляет Кортеджиани, который также работает врачом в университетской клинике Паоло Джакконе в Италии. Предполагается, что хлорохин и гидроксихлорохин действуют против Covid-19 следующим образом: они изменяют pH-фактор, необходимый для репликации вируса SARS-CoV-2. Оба препарата используются при аутоиммунных расстройствах, поэтому оба лекарства могут также играть роль в ослаблении иммунного ответа на вирус, а это может оказаться смертельным для некоторых пациентов. Но, по словам Кешткар-Джароми, вызывает беспокойство кардиотоксичность этих лекарств. Имеются данные, что у некоторых пациентов, страдающих от инфекции Covid-19, которые не принимали хлорохин или гидроксихлорохин, возникал миокардит (воспалительное поражение сердечной мышцы). А в случае смерти пациента, принимавшего одно из этих лекарств (и не участвовавшего в клинических испытаниях), от сердечных осложнений, врач не сможет точно установить, действительно ли данный препарат спровоцировал летальный исход. Лекарственный препарат, снижающий иммунный ответ, способен сделать человека более уязвимым перед другими вирусными или бактериальными инфекциями. «Это обоюдоострый меч», — утверждает Сина Бевери (Sina Bavari), главный научный сотрудник и основатель компании Edge BioInnovation Consulting, расположенной в городе Фредерик, штат Мэриленд. Бевери совместно Кешткар-Джароми являются соавторами статьи, опубликованной в American Journal of Tropical Medicine (Американском журнале тропической медицины). Словом, использовать препараты, подавляющие иммунную систему, нужно с особой осторожностью. «Мы не говорим, что, мол, не надо [назначать хлорохин], — поясняет Бевери. — Мы утверждаем следующее: для более адекватной оценки эффективности препарата (если он, действительно, эффективен), необходимо собрать как можно больше данных». Ремдесивир Этот экспериментальный противовирусный препарат был разработан для лечения лихорадки Эбола. Было доказано, что для человека он безопасен. Ремдесивир — это антивирусное средство широкого спектра действия. Как показали лабораторные исследования на мышах и клеточных культурах, ремдесивир блокирует репликацию коронавирусов некоторых других видов. Помимо исследований, осуществляемых в рамках ВОЗ, в настоящее время проводятся два клинических испытания в Китае и одно в США; китайские и американские ученые пытаются оценить воздействие ремдесивира на пациентов, инфицированных Covid-19. Ожидается, что результаты исследований, проводимых в Китае, появятся в конце нынешнего месяца. «В настоящее время у нас нет данных, подтверждающих эффективность ремдесивира при инфицировании Covid-19», — говорит профессор медицины Барри Зингмен (Barry Zingman) из Медицинского колледжа им. Альберта Эйнштейна, одновременно занимающий должность клинического директора по инфекционным заболеваниям в Кампусе Мозеса при медицинском центре Montefiore Health System. Оба этих учреждения, связанные друг с другом и расположенные в Нью-Йорке, недавно присоединились к общенациональным клиническим испытаниям ремдесивира. «Мы рандомизировали наших пациентов, поэтому нам известно, кто из них получает препарат, а кто — плацебо. [Но] мы видели, как некоторые из пациентов стали чувствовать себя замечательно», — говорит Зингмен. По его мнению, ожидается, что результаты испытаний будут опубликованы через шесть, самое позднее — восемь, недель. Как ранее сообщал Scientific American, препарат ремдесивир действует путем ингибирования (то есть подавления выработки) особого фермента, а именно РНК-зависимой РНК-полимеразы; многие из РНК-вирусов, включая SARS-CoV-2, используют данный фермент для репликации своего генетического материала. Тимоти Шихэн (Timothy Sheahan) из Университета Северной Каролины в городе Чапел-Хилл вместе с коллегами показали, что ремдесивир эффективен не только против вирусов, вызывающих обычную простуду, но также и против коронавирусов, являющихся причиной тяжелой формы острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS). В настоящее время команда проверяет эффективность препарата против вируса SARS-CoV-2. Недавно было опубликовано исследование о клиническом испытании ремдесивира (в рамках программы использования незарегистрированных препаратов из соображений гуманности), в котором участвовали 53 пациента, страдавшие тяжелой формой COVID-19. Результат оказался следующим: 63% пациентов из тех, кто принимал препарат, пошли на поправку. Правда, это клиническое испытание нельзя считать рандомизированным и контролируемым. «У ремдесивира есть шансы на успех, — говорит Перлмен. — Если мы сможем давать [этот препарат] на ранних стадиях заболевания, то от него будет толк». Чтобы знать наверняка, насколько эффективен ремдесивир, ученым следует дождаться результатов клинических испытаний, которые еще не окончились. Однако у ремдесивира есть свои ограничения. Одно из них заключается в том, что данный препарат следует вводить внутривенно, и поэтому пациенты могут получить его только в больнице. Тимоти Шихэн (Timothy Sheahan) и его коллеги из Университета Эмори недавно разработали препарат EIDD-2801 в виде таблеток. Как и ремдесивир, он действует в качестве нуклеозидного аналога, препятствующего репликации вируса. Препарат EIDD-2801 в лабораторных условиях препятствует репликации вируса в легочных клетках, инфицированных вирусом SARS-Cov-2, а также предотвращает репликацию сходных вирусов у инфицированных мышей. Ритонавир и лопинавир В серии клинических испытаний действие препаратов ритонавир и лопинавир, используемых для терапии ВИЧ (они продаются компанией AbbVie под торговой маркой Kaletra в качестве средств комбинированной терапии), было опробовано против инфекции COVID-19. Однако первые результаты не подтвердили их эффективность. Как утверждается в работе, опубликованной в New England Journal of Medicine (Медицинском журнале Новой Англии), от обоих препаратов нет никакой пользы, кроме обычного терапевтического эффекта. Комбинация этих лекарств известна в качестве ингибитора протеазы, с ее помощью блокируется фермент, участвующий в репликации вируса. Но, по словам Перлмена, действие препарата специфично только по отношению к ВИЧ, и вряд ли этот препарат будет действовать столь же эффективно в отношении вируса SARS-CoV-2. «Если у вас имеется ключ от какой-то машины, и вы пытаетесь с его помощью открыть свою машину, то вероятность, что вы ее откроете, составляет одну миллионную, — поясняет Перлмен. — Препарат Kaletra [предназначен] не для Covid-19, а совсем для другого замкá». Тем не менее, в исследовании ВОЗ принимает участие группа пациентов, страдающих от Covid-19, каждый из которых будет принимать указанные препараты, и вторая группа пациентов, которые будут получать эти препараты в сочетании с интерфероном бета (небольшая клеточная сигнальная молекула, используемая для лечения рассеянного склероза). Перлмен отмечает, что интерферон бета является «мощным организатором иммунного ответа», поэтому препарат на его основе нужно использовать с осторожностью. В исследованиях на мышах, пораженных коронавирусами SARS и MERS, этот препарат (при использовании на ранней стадии) смог остановить процесс инфицирования. Однако при использовании на более поздних стадиях, продолжает Перлмен, он не помог. Итак, использование препарата, активирующего иммунную систему, может оказаться полезным на начальной стадии инфицирования, однако на поздних стадиях велика вероятность летального исхода. Ингибиторы иммунной системы Ученые также рассматривают ряд других методов лечения, направленных на ослабление мощного иммунного ответа, наблюдаемого при тяжелых формах инфекционного поражения Covid-19. Дело в том, что резкое увеличение в легких количества клеток, продуцируемых иммунной системой, — его называют «цитокиновой бурей" — может привести к летальному исходу. При тяжелых формах поражения у многих пациентов наблюдается повышения уровня воспалительного белка (интерлейкина-6, или IL-6). Как показали исследования, проведенные в Китае, лекарственный препарат Актемра (тоцилизумаб) производства компании Roche (данный препарат блокирует белок IL-6) может показать неплохие результаты в борьбе против COVID-19. И в Китае данный препарат стали рекомендовать для использования в терапии. После этого компания Roche приступила к третьей фазе рандомизированного контролируемого клинического испытания препарата. В США руководитель отдела интенсивной терапии и одновременно руководитель научно-исследовательских работ в области интенсивной терапии Мишель Гонг (Michelle Gong) из медицинского центра Montefiore при Медицинском колледже им. Альберта Эйнштейна вместе с коллегами работает в одной из многочисленных групп, которые проводят так называемое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование похожего препарата под названием «сарилумаб» (он уже одобрен для лечения ревматоидного артрита). Сарилумаб будет назначаться только при тяжелых формах COVID-19: для участия в исследовании были задействованы пациенты, госпитализированные с Covid-19 и находившиеся в тяжелом или критическом состоянии. Плазма крови выздоровевших пациентов Еще один подход к лечению включает в себя введение пациентам, инфицированным Covid-19, плазмы крови людей, которые уже побороли эту инфекцию. Недавно Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило руководство по использованию в исследовательских целях плазмы выздоравливающих пациентов, в которой содержатся антитела к коронавирусу нового типа; в настоящее время уже проводятся клинические испытания. Кровь людей, который выжили после той или иной болезни, используется в качестве средства терапии уже довольно давно. Так, например, в 1930-х годах кровь брали у лошадей, инфицированных полиомиелитом, в 2014-м году — у пациентов, перенесших лихорадку Эбола. «На протяжении долгого времени плазму крови выздоровевших людей обоснованно используют против любых инфекционных заболеваний», — говорит Кортеджиани (Cortegiani). Но ученым доподлинно неизвестно (в этом-то и проблема), формируется ли при этом у человека стойкий иммунитет к вирусу SARS-CoV-2. Однако, продолжает Кортеджиани, собрать плазму крови, содержащую достаточное количество антител, отнюдь нелегко. Еще одна трудность — нехватка доноров. Некоторые компании ищут способы искусственного получения таких антител. А между тем, ряд больниц ищут добровольцев, которые смогли бы стать донорами плазмы крови. Заметим, что ни один из описанных выше методов лечения еще не доказал свою эффективность при лечении Covid-19. Но ответы на некоторые вопросы мы получим уже в ближайшие несколько недель или месяцев, когда появятся результаты клинических испытаний. Однако до этого времени, по словам Кортеджиани, «мы не сможем узнать, какой из препаратов окажется более перспективным, а какой — нет, и нам остается лишь догадываться».