Нюх на болезнь. Как ученые из Ростова-на-Дону учат крыс распознавать рак

Крысы-сенсоры и микроэлектродные матрицы От пациента требуется совсем немного — подышать в трубку. Воздух из трубки попадает в бокс, в котором находится крыса. Она — сенсор, улавливающий содержание в воздухе летучих патогенных веществ, даже если их концентрация очень мала. В данном случае крыса должна почувствовать присутствие в воздухе "маркеров" онкологического заболевания. "Известно, что перерождение клеток, которое происходит в случае онкопатологии уже на ранних стадиях, меняет метаболизм в соответствующих тканевых структурах. Меняется, следовательно, и спектр так называемых летучих органических соединений, которые сопровождают это изменение метаболизма. Это делает возможной диагностику заболевания по специфическим летучим соединениям на очень ранних стадиях", — рассказывает руководитель центра нейротехнологий ЮФУ, доктор биологических наук, профессор Валерий Кирой. В основе технологии, разработанной учеными ЮФУ, лежит способность некоторых животных, в том числе крыс, с высокой точностью распознавать наличие этих летучих веществ в окружающем воздухе. "Животные в процессе эволюции приобрели ряд преимуществ, которых сейчас не имеют даже очень совершенные методы, используемые, скажем, в аналитической химии, или технические устройства, которые используются для решения различных прикладных задач. Особенности животных — это сверхвысокая чувствительность, быстрое реагирование на события в окружающем мире, большое количество каналов, по которым они взаимодействуют с внешним миром, — это зрение, слух, тактильная чувствительность и т. д. Животные-макросматики (с высокой обонятельной чувствительностью — прим. ТАСС) способны распознавать тысячи веществ в низких и сверхнизких концентрациях и делают это в реальном времени. Именно поэтому, например, специально обученных собак до сих пор используют для поиска взрывчатых и наркотических веществ — притом, что есть масса технических устройств, призванных решать ту же задачу", — объясняет Кирой. Чтобы превратить обычную крысу в живой сенсор, ученые усилили возможности живого организма за счет микроэлектродов и микроэлектродных матриц (чипов), которые имплантируются в структуры мозга животного. "Эти системы должны интерпретировать активность нервных, в частности, рецепторных структур, которые работают при взаимодействии животного с внешним миром, и выдавать соответствующие заключения", — говорит ученый. То есть, когда крыса чувствует в воздухе непривычный запах, ее мозг на него реагирует. Эти реакции "считываются" электродной матрицей и анализируются нейросетевыми классификаторами, которые и выдают заключение, есть в воздухе "маркерные" вещества или их нет. Единственные в мире Еще в 1970-х физиолог, доктор биологических наук, профессор Александр Коган, один из основателей и первый директор НИИ нейрокибернетики в составе Северо-Кавказского научного центра высшей школы (сейчас — Центр нейротехнологий ЮФУ — прим. ТАСС) исследовал корреляцию электрической активности мозга с поведением животных и разработал методику микроэлектродной регистрации активности нейронов мозга. Позже на ее основе был создан тот самый чип, превративший обычную крысу в сверхчувствительный "сканер". "Мы — просто наследники этой технологии. Мы умеем это делать — сами микроэлектроды, электродные матрицы, умеем имплантировать их в мозг животного так, чтобы животное могло всю жизнь с этой матрицей жить", — рассказывает профессор Кирой. По его словам, разработанная в ЮФУ технология пока остается уникальной. "За рубежом исследования проводятся только на основе поведенческих реакций животных. Мы не анализируем поведение — наша внешняя искусственная нейройнная сеть "смотрит" на активность мозга животного", — поясняет он. Крыс, которые участвуют в экспериментах по созданию биогибридной технологии скрининга онкозаболеваний, приобретают в питомнике в Новосибирске. "Покупаем партиями по 30−50 животных примерно раз в полгода, потому что продолжительность жизни крысы — не более 2−2,5 лет. К настоящему времени в наших экспериментах участвовало уже более 300 животных", — уточняет ученый. "Обучить" нейросеть и распознать болезнь Имплантировать крысе микроэлектродную матрицу, разработать электронное устройство по усилению биоэлектрической активности и программу, анализирующую мозговые импульсы животного, — это только полдела. Дальнейшую работу делает нейросетевой классификатор — сложное программное обеспечение, построенное по конструкции нейронных сетей. "Анализ проводится по тысячам различных математических параметров, которые формируют так называемое облако признаков — многомерное пространство со множеством осей. На этом этапе включается механизм классификации — это пространство делится на некоторые группы, которые соотносятся с объективными факторами, в нашем случае — с наличием или отсутствием признаков патологии. Мы получаем математическое описание болезни. Каждый очередной обследуемый, запах которого чувствует крыса, описывается множеством биоэлектрических откликов ее обонятельной системы и соотносится с "обучающей базой", и мы получаем автоматическую оценку — вероятность наличия социально значимого заболевания", — рассказывает доктор биологических наук, замруководителя лаборатории "Нейротехнологии восприятия и распознавания" ЮФУ Виктор Войнов. Однако, чтобы нейросетевой классификатор четко распознал, есть патология или нет, его сначала нужно "обучить". "Для этого нужно большое количество пациентов с уже имеющимся диагнозом, обследовать, занести в базу данных. И нужно обследовать здоровых людей, у которых заболевания нет, — и тоже внести в базу. По мере накопления этой базы данных система работает все лучше и лучше. На сегодняшний день только онкопациентов в совокупности обследовано уже более 3800 человек, показатель приближается к 4000", — объясняет руководитель проекта направления химико-биологических и медицинских исследований Фонда перспективных исследований (ФПИ, выступает заказчиком проекта — прим. ТАСС) Федор Арсеньев. По его словам, только за последние четыре месяца — с ноября по февраль — эта база пополнилась данными 400 обследованных пациентов в НМИЦ онкологии Ростова-на-Дону (до 2020 года — Ростовский научно-исследовательский онкологический институт — прим. ТАСС). Акцент делается на онкологических заболеваниях легких и желудка. "Эти патологии, во-первых, сегодня самые распространенные, в совокупности на них приходится порядка 25−30% от общей структуры онкологических заболеваний. При этом в отношении них практически нет эффективных и дешевых онкомаркеров и скрининговых программ. Поэтому если коллегам удастся в ходе нашего проекта и при практических апробациях доказать реализуемость технологии, то биогибридный скрининг социально значимых заболеваний станет научным и практическим прорывом в области здравоохранения. Важно подчеркнуть, что обнаружение патологии на ранних стадиях приводит к очень хорошим результатам терапии", — говорит руководитель проекта. В Ростовской области с помощью биогибридной технологии обследуют не только онкобольных — ученые вместе с врачами-онкологами выезжают на предприятия региона, где участвуют в профосмотрах, сочетая классические методы обследования с новейшей разработкой. Если выявляется риск заболевания, проводятся дополнительные обследования на базе НМИЦ онкологии. По словам Арсеньева, такое обследование в Ростовской области прошли около 800 человек. "В итоге только за шесть месяцев 2019 года в области было выявлено три случая онкологических заболеваний и два случая туберкулеза — на данный момент уже клинически подтвержденных. И это очень серьезные цифры, потому что популяционная выявляемость онкологических заболеваний [классическими методами] значительно ниже", — отмечает Арсеньев. Перспективы проекта Первая широкомасштабная практическая апробация биогибридных систем в режиме скрининг-обследования населения прошла в конце 2019 года в Великом Новгороде. В течение восьми дней ученые ЮФУ обследовали 1073 добровольца. "Из них в 85 случаях мы определили риск развития онкологического заболевания… Это порядка 8% от всех обследованных, тогда как существующие методы по Великому Новгороду дают 0,1−0,4% на 1000 человек. Эти цифры позволяют говорить о том, что эта система нужна и полезна — всего за три минуты она позволяет получить результат, "подсказывая", на какого пациента нужно обратить более пристальное внимание", — рассказывает заместитель руководителя направления химико-биологических медицинских исследований ФПИ, доктор биологических наук, профессор Анатолий Ковтун. По его словам, в этом году процесс апробации планируется сделать более широким. В частности, в Великом Новгороде планируется обследовать более 2000 человек. "На перспективу планируем [привлечь] промышленные предприятия Ростовской области, которые так или иначе связаны с вредным производством, есть предварительные договоренности с другими субъектами ЮФО, — добавляет Ковтун. Завершить проект планируется уже в этом году. После этого прошедшие апробацию биогибридные системы будут предложены для дальнейшей проработки. В качестве потенциальных заказчиков рассматриваются, например, Минздрав России и Федеральное медико-биологическое агентство. При этом в центре нейротехнологий ЮФУ уже сейчас думают, как усовершенствовать технологию, чтобы уйти от необходимости использовать животных в условиях медицинских учреждений. "В рамках нашего проекта мы разрабатываем технологию изготовления биочипа как прообраза обонятельной системы животного. У нас есть соисполнитель — Нижегородский государственный университет, который также занимается этим", — говорит Кирой. Эффективная апробация Замглавврача новгородского Центра медицинской профилактики Антонина Саволюк, рассказывая, почему Новгородский регион стал площадкой для этого эксперимента, отметила, что область находится в лидерах по смертности, в том числе и от онкологических заболеваний, поэтому их раннее выявление более чем актуально. Учитывался и тот факт, что сам способ исследования безопасен для людей, проходящих скрининг. "Этот метод выявляет 50% образований на ранних стадиях, имеющиеся методы [полноценно внедренные в медицинскую практику] выявляют на ранних стадиях только 5% образований. Понятно, что третью и четвертую стадии выявляют практически любые методы, но раннюю выявить достаточно сложно. Либо это случайные находки, либо это хорошо подготовленный скрининг. Это то, что даст шанс на полное выздоровление, особенно это касается образований легких, потому что вторая и третья стадии протекают уже очень злокачественно, при них очень малые шансы на выздоровление. Захватить эту болезнь именно в начальной стадии важно", — сказала Саволюк. В случае, если живой сенсор показывает положительный результат или опасность заболевания, то человека направляют на дополнительное классическое медицинское обследование. "Этот метод для пациента комфортный, безболезненный, не требует вмешательств и предварительной подготовки. Для персонала он тоже очень удобный, потому что можно за короткий период времени провести диагностику у многих добровольцев: три — пять минут максимум". При такой простоте применения метод исследования оказался даже точнее, чем предполагали ученые. "Мы нашли образования разного размера, от 2 мм, то есть нижний порог чувствительности компьютерного томографа, это то, что касается образований грудной клетки, и была находка крупная — это образование 2,6 см. Сразу же в подобных случаях мы отправляем пациента на биопсию, пункцию в областную больницу", — пояснила Саволюк. Она добавила, что у нескольких участников эксперимента были выявлено подозрение на туберкулез. Они также прошли дополнительное обследование. Кроме того, экспериментальный метод выявляет людей, имеющих предрасположенность к онкологическому заболеванию. То есть фактически болезни нет, но существует фоновое состояние для образования опухоли. Таких пациентов врачи-онкологи сразу берут под наблюдение. "Это очень хороший шанс для людей, находящихся в зоне риска, не заболеть при правильной адекватной терапии, потому что все обнаружено вовремя", — добавила она. Как рассказала одна из участниц эксперимента Ирина Волкова (имя изменено — прим. ТАСС), принять участие в таком способе исследования онкологических заболеваний она согласилась в том числе из-за распространенности заболевания в регионе. "Когда в СМИ появилась информация о том, что ученые приедут именно в наш регион проверять новую теорию по диагностике рака на ранних стадиях, я сразу записалась. И нет ничего сложного, чтобы выделить десять минут своего времени и пройти обследование. С одной стороны, ты помогаешь ученым проверить свою теорию, с другой — проверяешь свое здоровье. То, что обоняние животных, в данном случае крыс, намного сильнее, чем даже у собак, — это давно известный факт. Что касается самого исследования, то все прошло очень быстро, требовалось только подышать в трубку несколько минут, никакого дискомфорта", — сказала Ирина. Скрининг социально значимых заболеваний — не единственное направление, в котором могут найти применение биогибридные сенсорные системы. По словам руководителя Центра нейротехнологий, есть разработки, позволяющие использовать в составе аппаратно-программных комплексов крыс-сенсоров для выявления в воздухе вредных и опасных веществ, в планах — разработка по применению животных для предупреждения о приближающихся землетрясениях и цунами. Елена Гриценко, Юлия Бабич