Чем нас лечат: Виагра

Почему Виагра может ухудшить зрение и слух, зачем ее прописывают новорожденным, для чего ее испытывают на женщинах, как она помогла хомячкам получить Шнобелевскую премию и как оксид азота участвует в эрекции, рассказывает рубрика «Чем нас лечат» на Indicator.Ru. Неврологические расстройства, гормональные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, операции, диабет, рассеянный склероз, прием некоторых лекарств, алкогольное или наркотическое опьянение и психологические проблемы — все эти причины могут вызывать эректильную дисфункцию (термин «импотенция», которым ее часто называют, в медицинской среде уже изжил себя). Любопытно, что самый известный препарат от этого состояния был создан совсем для другой цели. Ему мы и посвящаем новый материал рубрики, символично пришедшийся на 14 февраля. Лекарство от гипертонии родом из Сандвича Под таким описанием мог бы угадываться препарат силденафил, продаваемый сегодня под маркой Виагра, а также Виасан, Силденафил «Северная звезда» (да, есть и такое название, но не в духе нефритовых жезлов, а в честь производителя), Визарсин, Динамико, Максигра, Потенцагра и Ревацио. Лекарство в 1989 году разработали сотрудники лаборатории Pfizer в городе Sandwich (этот маленький городок в британском графстве Кент изначально назывался Sondwic, что произошло от слов «песок» и «место для торговли», поэтому сейчас его правильнее переводить как «Саундвидж», а не как название бутерброда). Ученые хотели создать препарат для улучшения кровотока в миокарде при ишемической болезни сердца и стенокардии, а также для борьбы с повышенным давлением (гипертонией). Но их планам не суждено было сбыться: клинические исследования показали, что силденафил практически не властен над сердечным кровотоком. Но тут сотрудники Pfizer вспомнили, как в первых же клинических испытаниях заметили частый побочный эффект препарата — спонтанные эрекции. Так и появилась идея переквалифицировать препарат на лечение эректильной дисфункции, а поскольку она поражает 31% мужчин в возрасте 50-59 лет, они напали практически на золотую жилу. В 1996 году препарат был запатентован (кстати, истечет патент уже в 2019 году, так что Pfizer сыграл на опережение и выпустил собственный дженерик, то есть, дешевую копию препарата). В 1998 году лекарство получило одобрение американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, или FDA), в том же году его разрешили и в Европе. Cилденафил стал одним из самых известных примеров перепрофилированных лекарственных препаратов и первой таблеткой, способной бороться с эректильной дисфункцией. Это было гораздо удобнее, чем вводить лекарство вакуумными помпами, вставлять в уретру суппозитории («свечи»), зашивать капсулы с ним хирургически, использовать инъекции и тем более делать имплантаты. Чем же новое вещество так отличалось от предыдущих препаратов этой группы? Из чего же, из чего Химически силденафил правильно называть 1-[[3-(6,7-Дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-альфа]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил] сульфонил]пиперазина цитратом, но простым смертным, как мы с вами, лучше забыть об этом ужасном слове и посмотреть на картинку. Уровень препарата в крови достигает в промежутке между 30 и 120 минутами после приема. Усваиваясь на 40%, препарат постепенно разрушается ферментами печени (в основном, цитохромом P450 3A4, и в меньшей степени – цитохромом P450 2C9) и выводится с калом (80%) и мочой. Через 3-4 часа половина дозировки уже покидает организм. Перед этим он успевает сыграть свою главную роль – блокировать действие ферментов под названием цГМФ-специфичные фосфодиэстеразы. В нас есть больше десятка их разновидностей, которые немного различаются по структуре и «местам обитания», но все они работают на одну и ту же химическую реакцию – разрушают фосфодиэфирные связи, которыми обладает тот самый цГМФ, или циклический гуанозинмонофосфат. Как нетрудно догадаться, за это их так и назвали, ведь на английском эти связи будут phosphodiester bonds, а суффиксом «аза» могут похвастаться очень многие ферменты. Циклический гуанозинмонофосфат регулирует проводимость каналов в мембранах клеток, через которые наружу и внутрь перемещаются заряженные частицы (ионы). Изменения заряда по разные стороны мембраны помогают передавать электрические сигналы, без которых немыслима работа нервных и мышечных клеток. К примеру, когда фосфодиэстераза 5 (ФДЭ 5) активируется, реагируя на попадание света на сетчатку млекопитающих, и тоже разрушает цГМФ, которая вызывает гиперполяризацию мембраны светочувствительных клеток, отправляя сигнал из глаза к мозгу. Фосфодиэстераза №5 и этюды в багровых тонах Молекулы цГМФ работают по всему организму: заставляют сосуды расширяться, присутствуют в тромбоцитах, указывают направление роста коротким отросткам пирамидальных нейронов, вырабатываются в рецепторах, реагирующих на запах. Но нельзя так просто взять и затормозить их расщепление везде: мы хотим добиться эрекции, но не повредить сетчатку, не оглохнуть и не упасть в обморок от критически понизившегося давления крови. Поэтому таблетка, блокирующая ФДЭ, должна работать только в определенных частях тела. К счастью, как мы помним, типов фосфодиэстераз много, и целых 11 из них предпочитают резать фосфодиэфирные связи именно у цГМФ (а три них практически только этим и занимаются). Как модницам нравятся ароматы марки Chanel, так цГМФ-специфичные фосфодиэстеразы нравятся силденафилу, но больше всего, как и в случае со знаменитыми духами, для него привлекателен №5. ФДЭ 5 препарат он любит в десять раз больше ФДЭ 6, в 80 раз больше ФДЭ 1 и в 700 раз больше остальных (например, ФДЭ 4, на которую нацелен дротаверин в составе Но-шпы – о ней мы уже писали). Пятая фосфодиэстераза как мишень для лечения эректильной дисфункции хороша тем, что ее больше всего производится в пещеристых телах пениса. Кроме того, ее много на сетчатке (не зря мы писали про цГМФ и зрение). Там же активна и фосфодиэстераза 6, вторая в «списке предпочтений» силденафила. Поэтому передозировка Виагры может привести к цветовой слепоте – например, один герой статьи в Retinal Cases стал видеть мир в красных оттенках, потому что из-за получил токсическое поражение сетчатки, причем больше всего пострадали колбочки, как раз отвечающие за восприятие цветов. Есть ФДЭ 5 и в легких, поэтому другое частое применение силденафила – лечение легочной гипертензии. Правда, при нарушениях развития плода на ранних стадиях беременности попытки улучшить кровоток при помощи этого препарата только вредят нерожденным пациентам. Риск для них показало исследование Медицинского центра Амстердамского университета, которое пришлось преждевременно завершить из-за 11 случаев гибели плода (на 93 испытуемых). Скажи NO кровавым драмам Но как контроль над кровотоком малого таза напрямую связан с мужской эрекцией? Внутренняя выстилка сосудов, или эндотелий, чутко реагирует на изменения уровня оксида азота II, или NO (нет, в заголовке было не отрицание капсом), который в организме считается газообразным сигнальным веществом. В крови он «живет» всего несколько секунд, но этого времени достаточно, чтобы привести к выработке цГМФ и скомандовать стенкам сосудов расслабить гладкую мускулатуру. расширяются, и из-за этого понижается давление – как случится, если погнать то же количество жидкости с той же силой в более широкие трубы. Вдохните поглубже, все это суммировано на схеме ниже: в ответ на сексуальный стимул клетки эндотелия и ненадренергические нехолинергические нейроны выделяют оксид азота, который усиливает работу фермента под названием гуанилатциклаза. Последний превращает ГТФ (одну из молекул-переносчиков энергии в клетке) в цГМФ, которая расслабляет гладкую мускулатуру, вызывая эрекцию. Но у этого процесса есть и сдерживающий механизм: фосфодиэфирэстераза 5 разрывает фосфодиэфирные связи цГМФ, превращая ее в ГМФ. Силденафил в форме цитрата мешает работе фосфодиэстеразы, помогая эрекции на месте, хотя и не добираясь до причины, которая может лежать этажами выше этой схемы. Например, если у пациента с эректильной дисфункцией случаются ночные эрекции, проблема, вероятно, лежит в психологической плоскости. Оксид азота II даже использовался как лекарство от эректильной дисфункции, ведь на уровне биохимии его нехватка в конечном счете и оказывается корнем проблемы. Неудивительно, что в 1992 журнал Science провозгласил NO «Молекулой года». Но во время эрекции ткани совсем не выглядят расслабленными, скорее даже наоборот. Тем не менее, в основе лежит не напряжение мышц, как вы могли предположить, а заполнение кровью особых анатомических структур – двух пещеристых тел (corpora cavernosa). Третья похожая структура, губчатое тело (corpus spongiosum), окружает мочеиспускательный канал и почти не наполняется кровью. Окружность, твердость и Шнобелевские премии Как работает силденафил в теории, понятно. Но вернемся от экскурсов в биохимию и физиологию к реальным пациентам в клинических испытаниях – тем более, в англоязычной базе медицинских научных статей PubMed их целых 908. Больше трети из них – рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые. Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги. В большинстве исследований в группах силденафила и плацебо примерно по сотне участников (в одном из исследований, например, приведены расчеты, показывающие, что для статистической в каждой из групп должно быть хотя бы 70 человек). К примеру, в многоцентровом исследовании урологов из Сан-Франциско мужчины из группы препарата в два раза чаще мужчин из группы плацебо выбирали в опросе о качестве своей половой жизни пункты, описывающие улучшение эрекции. Еще одна статья, основанная на пяти исследованиях, показывает, что с дозой в 100 мг за две недели проще достичь эрекции такой же твердой, как у здорового человека, чем при дозировке 50 мг. При этом различий в побочных эффектах почти не наблюдалось. Другое исследование показало, что силденафил улучшает эрекцию у мужчин с неопознанной дисфункцией (то есть, той, о которой они до исследования сами не знали). В других работах использованы объективные методы оценки – например, авторы небольшого исследования 2010 года применили плетизмографию – измерение окружности или объема полового члена (за экстравагантную идею использовать почтовые марки для подобной процедуры в прошлом году вручили Шнобелевскую премию). Они (не лауреаты Шнобелевки, а авторы упомянутой статьи, конечно) обнаружили, что разница эффектов в группе препарата и плацебо составляет 28%. Кстати, эта Шнобелевская премия – не единственная в череде тех, которые можно связать с силденафилом: к примеру, лауреаты 2007 года доказали, что Виагра помогает от джетлага. Но вам запасаться ею в поездку пока не стоит, потому что эксперименты проводили на хомячках. От депрессии до серповидноклеточной анемии Ряд работ указывает на улучшение эрекции и у принимавших Виагру пациентов с признаками депрессии или с эректильной дисфункцией из-за антидепрессантов (1, 2, 3 и др.) и тревожностью (1). Но в Кохрейновских обзорах на эту тему энтузиазма несколько меньше. Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Авторы Кохрейновского обзора 2012 года осторожно выражают надежду избавиться от эректильной дисфункции как побочного эффекта лекарства от шизофрении, а обзор, посвященный сексуальным нарушениям от приема антидепрессантов, заключает, что силденафил «по всей видимости, может быть эффективной стратегией». Однако из-за малого числа участников таких исследований некоторые побочные эффекты могли быть не учтены. При рассеянном склерозе, когда иммунитет атакует вспомогательные нервные клетки олигодендроциты, вызывая хроническое воспаление и блокируя путь для сигнала к мышцам (об этой болезни мы рассказывали в отдельной статье), тоже может возникнуть эректильная дисфункция. Авторы обзора на эту тему нашли информацию об испытаниях препарата лишь на 420 пациентах с таким диагнозом. Выводы авторов обзора обнадеживают, но им еще понадобится подтверждение. Слишком мало информации и о том, помогает ли Виагра от болезненных эрекций из-за серповидноклеточной анемии, которая меняет форму эритроцитов. Увы, в единственном исследовании, статья о котором подошла к критериям обзора, силденафил оказался не лучше плацебо. А вот в случае с сахарным диабетом специалисты Кохрейновского сотрудничества нашли достаточно доказательств эффективности силденафила и других ингибиторов ФДЭ 5. Мы не ищем легких, а зря Целых три Кохрейновских обзора про Виагру касаются, как ни странно, легочной гипертензии. Так называют группу болезней, которые повышают сопротивляемость сосудов малого круга кровообращения. В результате кровь хуже насыщается кислородом, и пациент страдает от одышки, стенокардии, обмороков. Легочная гипертензия может привести к ранее смерти из-за правожелудочковой сердечной недостаточности. Врачи стараются вызвать расширение сосудов и больного, используя ингаляции с оксидом азота или препараты с похожим действием, например, силденафил. При легочной гипертензии у новорожденных это вещество мало исследовано: авторы Кохрейновского обзора 2017 года сочли достойными рассмотрения всего пять статей об испытаниях в сумме на 166 младенцах. Хотя результаты можно считать положительными, так как силденафил превосходил плацебо, нужно сравнить его безопасность с уже имеющимися методами лечения. Силденафил назначают и взрослым. Однако на 2004 год авторы обзора обнаружили всего четыре подходящие по критериям статьи. В них говорилось об успешных испытаниях на 77 пациентах, но не хватало информации о различиях действия препарата на разные картины заболевания, о побочных эффектах и о длительном применении. Наконец, совсем свежий обзор действия ингибиторов ФДЭ 5 на почти 3000 пациентах развеял сомнения относительно легочной артериальной гипертензии, подтверждая эффективность этой группы лекарств. Авторы советуют врачам подбирать силденафил, тадалафил или варденафил в зависимости от индивидуальных особенностей организма больного и их побочных эффектов. Но при легочной гипертензии, вызванной проблемами с сердцем, пользу препарата пока не удалось доказать. Виагра и женщины У женского гомологичного (имеющего то же происхождение) органа – клитора – при возбуждении эрекция происходит по тому же биохимическому механизму. Только здесь кровью наполняются еще и прилегающие структуры, так называемые луковицы преддверия (bulbs of vestibule), которых нет у мужчин (а у женщин нет губчатого тела). Они, как и женские гомологи пещеристых тел, выглядят отдельными структурами, но точно также набухают и становятся тверже, наполняясь кровью во время возбуждения. Логично предположить, что силденафил будет действовать и на женщин, имеющих схожие проблемы. Но подобные нарушения у женщин гораздо менее очевидны для диагностики: даже 3D-структуру внутренних частей клитора картировали только в начале двухтысячных. Тем не менее, параллельно с постоянными попытками создать «женскую Виагру» в виде таблеток или веществ для нанесения во влагалище, обычную Виагру тоже не раз испытывали на представительницах другой половины человечества. Например, в этом обзоре рассматривается 14 рандомизированных контролируемых испытаний показывает, что в целом женщины, страдавшие от расстройств сексуального возбуждения и принимавшие ингибиторы ФДЭ 5, чаще сообщали об улучшениях, чем принимавшие плацебо. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 25 пациенток обрабатывали влагалище раствором препарата или плацебо, чтобы уменьшить болезненность менструаций. По шкале боли в следующие четыре часа женщины, применявшие препарат, чувствовали себя лучше, чем использовавшие «пустышку». Хотя статьи и обзоры чаще всего намекают, что ингибиторы ФДЭ 5 вполне могут помогать женщинам, подобные исследования часто отрывочны и малочисленны. О побочных эффектах у женщин мы знаем очень мало, да и в целом, как и у мужчин, проблема может быть не в проделках фосфодиэстеразы 5, а на другом уровне. Поэтому лучше пока прислушаться к совету обзора ученых из университета Феррары, которые рекомендуют сначала диагностировать первичную причину женского сексуального расстройства (хотя это и трудно), чтобы не пропустить серьезное системное заболевание, и только если другие препараты не помогают, пробовать лекарства этой группы. Indicator.Ru рекомендует: не только от эректильной дисфункции Виагра действительно можно считать эффективным средством от эректильной дисфункции, вызванной разными причинами (в том числе, неустановленными). Действие лекарства подтверждают и сами пациенты в специализированных медицинских опросников, и прямые измерения. Препарат справляется с эректильной дисфункцией при диабете, и, возможно, при рассеянном склерозе (хотя во втором случае лучше подождать результаты других исследований). Есть надежда для пациентов с депрессией или пострадавших от побочных эффектов антидепрессантов. Но это совсем не единственное назначение, по которому следует применять Виагру. Она эффективна при артериальной легочной гипертензии и может даже помочь новорожденным, если обычный метод лечения недоступен. Но вот беременным принимать его опасно: есть риск нарушений развития плода. Идут испытания комбинации Виагры и вакцины от гриппа против метастаз после удаления раковой опухоли в брюшной полости. Результаты на мышах впечатляют: силденафил не дает ФДЭ 5 помешать клеткам иммунитета атаковать нарушителя, и метастазам не удается распространиться. Однако даже при успешных испытаниях ждать прихода этого метода в клиническую практику нам придется как минимум несколько лет. А теперь об опасностях. Препарат понижает давление, поэтому может быть опасен при болезнях сердечно-сосудистой системы, а также усиливать эффект других лекарств (например, нитритов и нитратов), которые действуют в том же направлении. Поэтому средства от гипертонии сочетать с Виагрой противопоказано. Осторожность проявить нужно и тем пациентам, кто пьет циметидин или эритромицин. Необычное предостережение – не использовать препарат вместе с соком грейпфрута (этот невероятно коварный с фармакологической точки зрения цитрус достоин отдельной большой статьи). Некоторые ингибиторы протеаз в грейпфрутовом соке подавляют действие цитохрома P450 3A4, который, как мы писали выше, отвечает за расщепление препарата. Непредсказуемый эффект может иметь и прием Виагры вместе с противовирусными ингибиторами протеаз (например, лекарствами, которые подавляют размножение частиц ВИЧ). Напоследок – важный нюанс: Виагра работает только при сексуальном возбуждении (вспомним схему с NO). Если сигнала к возбуждению нет вообще, увеличивать дозу больше 100 мг в день, скорее всего, бессмысленно: силденафил действует на заключительные цепочки реакций, а не на их начало. Поэтому проблему вы не решите, а вот вероятность получить побочные эффекты (например, надолго повредить зрение или потерять слух) сильно возрастет. Лучше проверьте другие причины, которые могли вызвать нарушение. Возможно, обследование определит, что вам нужна гормональная терапия, а вовсе не Виагра, или что препарат надо дополнить психотерапией (вторую идею, правда, на маленькой выборке, поддерживает Кохрейновский обзор). Из тех же соображений лучше не использовать препараты от сомнительных поставщиков, в том числе жидкие, так как в них дозировка действующего вещества часто превышена. В последнем пункте вам придется задействовать всю свою внимательность: по оценкам Pfizer, доля контрафактного товара достигает 80%, при этом в такой продукции могут быть вредные примеси, влияющие на функции лекарства: чернила принтера, амфетамины, борная кислота и даже крысиный яд. Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще. Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.