Медики устали повторять, что излишний вес — важнейший фактор риска многих заболеваний. В частности, для развития злокачественных опухолей ожирение — второй по важности фактор после курения. Однако в последние годы онкологи вынуждены были отводить глаза и нехотя упоминать о неожиданном обстоятельстве: статистика применения некоторых современных иммунотерапий свидетельствует, что у страдающих лишним весом пациентов-мужчин лечение оказывается гораздо более действенным, чем в среднем по населению. Недавняя научная работа дает ответ на вопрос, откуда у неодобряемой медиками категории граждан берется такое нечестное преимущество. Речь идет о тех самых пациентах с поздними стадиями меланом, которым адресовано последнее поколение чекпойнт-ингибиторов — препаратов, блокирующих белок PD-1. За эту терапию месяц назад была присуждена Нобелевская премия 2018 года по физиологии и медицине. Белок PD-1, расположенный на поверхности Т-лимфоцитов, играет роль тормоза иммунной системы: он не позволяет ей атаковать клетки собственного тела, предотвращая аутоиммунные заболевания. Однако клетки злокачественной опухоли тоже «свои» для иммунной системы. Чтобы побудить Т-клетки начать атаку на клетки опухоли, систему контроля следует ослабить, слегка сдвинув баланс в сторону аутоиммунной реакции. Именно так и действует последнее поколение препаратов, называемых чекпойнт-ингибиторами. В начале этого года опубликованы результаты исследования, свидетельствующего, что новые методы терапии не одинаково действенны для разных категорий пациентов: средний срок жизни после лечения составил 27 месяцев для мужчин с излишним весом, и всего 14 месяцев для людей с нормальным индексом массы тела. Эту загадку взялся разрешить иммунолог Уильям Мерфи и его коллеги из Университета Калифорнии в Дэвисе. Опыты были поставлены на мышах. Часть мышей получали высококалорийное питание, и в результате у них развивалось ожирение. Исследователи показали, что у таких грызунов, как и следовало ожидать, развитие опухоли шло значительно быстрее. Стала понятна и причина: Т-лимфоциты ожиревших мышей (а также приматов, включая людей) были, как выражаются иммунологи, «усталыми» (exhausted): они медленно размножались, секретировали мало сигнальных белков, зато выставляли на своей поверхности очень много молекул белка PD-1 — того самого, который тормозит работу иммунной системы и на который направлена активность лекарств — чекпойнт-ингибиторов. Всем очевидно, что хотя по совокупности факторов излишний вес действует на пользу пациенту, речь идет о тонком балансе разных механизмов. Исследователи выяснили, что появление «усталых» Т-лимфоцитов — результат действия гормона лептина, который у млекопитающих несет организму сигнал о сытости. Этот гормон производится жировыми клетками, и неудивительно, что у ожиревших животных его уровень выше. Но при введении препаратов иммунотерапии наступали парадоксальные последствия. Большое количество молекул PD-1 на поверхности клеток означало большое число мишеней для лекарства. Т-лимфоциты, перенасыщенные PD-1, отвечали на терапию стремительно: они немедленно возвращались к активности и атаковали опухоль. Этому способствовало и то обстоятельство, что в лимфоцитах страдавших ожирением животных было больше глюкозы и других питательных веществ. Врачи по-прежнему далеки от того, чтобы называть излишний вес залогом здоровья, однако определенные практические выводы из этого открытия будут сделаны. В частности, сейчас Мерфи и его коллеги проверяют, что будет, если пересадить больных раком мышей на короткое время на диету с высоким содержанием жира, после чего немедленно подвергнуть их иммунотерапии. Всем очевидно, что хотя по совокупности факторов излишний вес действует на пользу пациенту, речь идет о тонком балансе разных механизмов, и такой подход может как принести пользу, так и навредить. Кроме того, одновременно с работой Мерфи и коллег в другом подразделении семейства журналов Nature вышла статья о том, что есть и другой механизм, с помощью которого ожирение может влиять на развитие и лечение рака, причем в этом случае его влияние однозначно губительно. Чекпойнт-иммунотерапия — сравнительно молодой метод лечения онкологических заболеваний, и неудивительно, что в тонких механизмах его воздействия на пациента остается много непонятного. Оперативность, с которой вышло сразу несколько научных работ, посвященных всего одному аспекту этого воздействия, позволяет надеяться, что эффективность этого вида терапии удастся в ближайшее время значительно повысить. «В конечном итоге нам нужен интегральный анализ, позволяющий учесть эффект индекса массы тела, пола, возраста и взаимодействия всех этих факторов между собой», — говорит Дженнифер Мак Куэйд, автор статьи, где было впервые указано на парадоксальную связь ожирения с эффективностью противораковой терапии.
