Гены за деньги: чем живет коммерческая геномика

История калифорнийского полицейского Джеймса Дианджело показывает, как нелегко — и жизненно важно — предвидеть направление развития технологий. Дианджело, маньяк-насильник, в 1970–1980-х годах убил 12 женщин. На местах преступлений осталась его ДНК, но сравнить ее было не с чем: в криминалистических базах данных этот «добропорядочный полицейский» не засветился. Маньяк оставался на свободе 40 лет. Но вот наступил XXI век, и криминалисты решили взглянуть на старые улики по-новому: совпадения попытались найти в базе данных GEDmatch, где люди добровольно размещают данные о себе для составления генетических родословных. Несколько семейных линий, где нашлись схожие генетические профили, сошлись на фигуре 72-летнего бывшего полицейского. В апреле 2018 года он был арестован. Кто мог предвидеть такое в далеком 1980-м, когда в Калифорнии маньяк вымещал на жертвах свои психологические комплексы, а в Стокгольме Фредерик Сэнгер получал Нобелевскую премию за метод расшифровки структуры ДНК? GEDmatch — лишь небольшая часть стремительно растущей сферы бизнеса, коммерческой геномики. Как работает этот бизнес и какое будущее сулит человечеству? Познать себя Людям нравится изучать и классифицировать самих себя: гороскоп, древнекитайский календарь, акцентуация характера. И наконец, генотип. Видимо, на такого рода любознательность и делали ставку Анна Войжитски и Линда Эйви, затевая в начале 2000-х компанию 23andMe. С деньгами помог Сергей Брин, давний приятель Войжитски, впоследствии ставший ее мужем (именно семье Войжитски принадлежал легендарный гараж, с которого началась история Google). Всего Google тогда вложил в 23andMe $3,9 млн. Технология, лежавшая в основе проекта, была к тому времени неплохо развита — это анализ генома с помощью ДНК-микрочипов. Первые анализы стоили довольно дорого — более $1000, но к 2012 году цена снизилась до $99, то есть ниже стоимости самого чипа. В основе этого коммерческого трюка лежала простая и изящная идея: компания продавала не только генетические тесты склонным к самопознанию гражданам, но еще и базы генетических данных этих граждан — любознательной фармацевтической индустрии. Интересу фармы очень способствовал умно составленный опросник, заполнявшийся потребителями. Чем больше выполнялось тестов, тем больший интерес данные вызывали у индустрии, что позволяло снизить цену и еще агрессивнее расширять аудиторию. Схема казалась столь простой и логичной, что тотчас же появилось немало охотников ее повторить. И хотя больше никому, кажется, так и не удалось запрыгнуть на этот возносящий к успеху эскалатор с такой же элегантностью, как 23andMe, но именно пример первопроходцев подтолкнул к коммерческой геномике первых игроков в разных странах, включая Россию. В 2008 году, когда 23andMe возглавила рейтинг изобретений года журнала Time, в России лаборатория «Геноаналитика» запустила продукт «Мой ген» — платный генетический анализ в двух разновидностях: исследование генетических медицинских предрасположенностей («Мой ген — здоровье») и этнических корней («Мой ген — этно»). В 2010-м выпускники МГУ Валерий Ильинский, Артем Елмуратов и Кирилл Петренко создали компанию Genotek. Эти первые стартапы нулевых (к списку первопроходцев следует добавить еще и компанию «Атлас»), во многом вдохновлявшиеся моделью 23andMe, и поныне остаются ключевыми фигурами российского рынка коммерческой геномики. Однако за истекшее десятилетие рынок успел сильно измениться, разделиться на ниши и специализироваться. На нем появились совершенно новые игроки. Какой спектр услуг они могут предложить потребителю? Что ищут в генах Геном человека — это 3,2 млрд «букв», или «пар оснований», как выражаются молекулярные биологи. Лишь 1% этих «букв» различается у человека и шимпанзе, и всего около 0,1% составляют отличия людей друг от друга. Тем не менее именно в этих отличиях (всего их набирается несколько миллионов) закодирована генетическая уникальность человека. Такие отличия называются однонуклеотидными полиморфизмами, или SNP. Большинство их, по-видимому, не играет вообще никакой биологической роли, хотя может с разной частотой встречаться в разных регионах планеты — по ним можно попытаться восстановить этническое происхождение или родословную человека. Про другие полиморфизмы известно, что они статистически коррелируют с некоторыми свойствами организма. Например, люди, имеющие в данной позиции букву «А», чуть более склонны к ожирению (или, например, к занятиям музыкой), чем обладатели буквы «Г». Если рассмотреть миллион таких позиций и проверить их у миллиона людей с разными судьбами, недугами и достижениями, то из этой статистики можно получить любопытные рекомендации практически для каждого человека. Наконец, есть третья группа: полиморфизмы, или мутации, в тех генах, функция которых точно известна и поломки в которых могут приводить к заболеваниям. Классический пример — гены BRСА1 и BRCA2, оказавшиеся на слуху после того, как генетический анализ выявил у Анджелины Джоли неблагоприятный вариант этих генов. От того, какая именно «буква»-основание обнаружится в одной конкретной позиции гена, зависит вероятность заболеть раком молочной железы или яичника, причем эта вероятность увеличивается со средних для женской половины человечества 12% до фактической обреченности, как это было в случае миссис Джоли. ДНК-чипы, используемые 23andMe, способны выявлять полиморфизмы всех трех групп, но лишь в тех точках генома, про которые заранее известно, что в них наблюдается разнообразие. Соответственно, компания выдавала клиентам все типы результатов (кроме периода 2013–2017 годов, когда американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами, FDA, запретило ей выдавать информацию медицинского характера, в том числе о рисках заболеваний). Столь же универсальными пытаются быть и пионеры отрасли, вдохновлявшиеся примером 23andMe. Вскоре, однако, наметилось разделение коммерческой геномики на потребительскую, которую можно назвать «развлекательной», и медицинскую. Пару лет назад российский писатель Борис Акунин опубликовал в социальных сетях результат теста, согласно которому в нем сочетаются примерно в равных долях генетические детерминанты еврея-ашкенази и выходца с Кавказа, а также пренебрежимо малая доля маркеров, которые могли бы указывать на наличие в родословной якутов. Чтобы утолить любопытство Бориса Акунина и миллионов других людей, заказывающих генетический анализ происхождения, вполне подходит анализ с помощью ДНК-чипов. Такой анализ — он называется генотипированием — в России делают Genotek, «Геноаналитика», «Атлас» и другие компании. Но когда речь идет о риске серьезных и порой смертельных заболеваний, этого может оказаться недостаточно. Тогда приходится не ограничиваться известными точками, а расшифровывать гены целиком. Это называется секвенированием и стоит заметно дороже, но дает более полный результат. Это актуально, например, для генов онкосупрессоров — любая поломка в них чревата значительным увеличением вероятности злокачественных опухолей, и если ограничиться лишь набором стандартных мутаций, есть риск пропустить примерно половину случаев. Еще важнее широкий поиск мутаций при работе с редкими наследственными аномалиями, которых насчитывается более шести тысяч. Широкая специализация В 2012 году Genotek привлек первые $500 000 инвестиций, а в 2016-м еще $2 млн, в том числе от бывшего главы администрации президента Александра Волошина. Через год — еще $1 млн от «Фармстандарта». К этому моменту инвесторы впервые всерьез обратили внимание на новую отрасль. «Пять лет назад наша компания состояла из трех человек. Сейчас у нас работает 65 человек, мы занимаем три этажа и имеем собственную лабораторную базу. Мы пока не обнародуем абсолютное число проведенных тестов, потому что к концу года ждем очень круглой цифры», — рассказывает Валерий Ильинский. В последние годы выручка Genotek удваивается от года к году — сказывается эффект низкой базы, ведь еще пять лет назад объем этого рынка был практически нулевым. По словам Ильинского, сейчас речь идет о тысячах тестов в год, а весь объем российского рынка он оценивает в 500 млн рублей («точно не больше 1 млрд рублей»). Для сравнения: в США уже сделано 15 млн генетических тестов, из которых 10 млн — за последние 12 месяцев. «В качестве идеального примера можно привести Исландию: там население составляет 300 000 человек, и из них генетические тесты сделали 150 000–200 000, — рассказывает Ильинский. — Более половины населения с генетическими тестами — это голубая мечта для нас. В таком оптимистичном сценарии емкость рынка для России могла бы составить от 50 млн до 70 млн тестов». Genotek предлагает широкий спектр услуг, от анализа происхождения до специализированных ДНК-тестов по назначению врача. К идее более узкой специализации Ильинский относится скептически: «В США все максимально специализировано — есть компании, которые занимаются только происхождением или только медицинской диагностикой. Но в России сегодня нет таких огромных ниш. Поэтому единственная возможность для нас — заниматься несколькими направлениями сразу». На перспективный рынок уже вышло государство: широкий спектр платных медико-генетических услуг, в том числе не связанных с постановкой диагнозов, предлагает «Медико-генетический научный центр» на базе Института медицинской генетики РАМН. «У нас позиция такая: чем дальше держишься от государства, тем проще работать», — отмечает Ильинский. Больные и здоровые Компания YRisk, созданная Андреем Афанасьевым и Антоном Тихоновым, специализируется на узком разделе коммерческой геномики: анализирует (а именно секвенирует) гены, от которых зависит риск онкологических заболеваний, в том числе те самые BRCA. «Мы работаем в первую очередь с теми, у кого есть семейная история онкологических заболеваний, — объясняет Афанасьев. — Их решение сделать тест совершенно понятно, потому что цифры рисков, к примеру, по раку яичников меняются в зависимости от «находок» в генах в 35 раз. Среди «находок» — то есть обнаруженных мутаций — патогенных около 6%, и еще 25% вариантов неизвестной значимости». Согласно общим рекомендациям о мутациях неизвестной значимости не принято сообщать пациентам, чтобы не нервировать людей понапрасну, но на практике учитываются личные обстоятельства. «Например, один наш клиент задумался о том, чтобы выделить целевое финансирование на исследование обнаруженной у него мутации, — рассказывает Афанасьев. — Классная идея: инвестировать не в абстрактную науку, а в то, что точно есть у тебя. Я и сам счастливый обладатель сразу двух мутаций неизвестной значимости». К «развлекательной» геномике Афанасьев относится скептически: «Проблему можно заметить даже в рекламе тестов широкого профиля, которыми, к примеру, занимается Ильинский и его Genotek: «Сделайте тест, и мы вам расскажем сразу все: ваше происхождение, чувствительность к препаратам, какой вид спорта выбрать». Мне кажется, это говорит о том, что сами компании не понимают, почему их клиент покупает тест. Это такое разбрасывание семян пошире, в надежде, что что-нибудь прорастет». Биолог Федор Коновалов осуществил ряд проектов в клинике «Геномед», откуда и вышел его стартап — «Лаборатория клинической биоинформатики», занимающаяся исключительно интерпретацией геномных тестов. Лаборатория работает с теми же «Геномедом», Genetico и «Геноаналитикой», лидерами рынка медицинских тестов. Область своих научно-практических интересов Коновалов называет «хардкорной генетикой»: генетическая склонность к занятиям настольным теннисом, равно как и корни по материнской линии, его мало интересует. Коновалов разделяет рынок на «две геномики». Первая опирается на объективный медицинский спрос: это больные люди, в основном дети, у которых подозревают наследственное заболевание, либо поставлен диагноз типа ДЦП или аутизма. «Здесь мы нередко находим молекулярную причину. Это как минимум помогает семьям перестать путешествовать с ребенком по больницам, переключиться с диагностики на реабилитацию. Людям нужен диагноз, он способен изменить их жизнь», — рассказывает Коновалов. Однако к этой области геномики инвесторы часто относятся скептически, ведь моногенными заболеваниями страдает один из ста новорожденных. Потенциал роста здесь сильно ограничен, а если учесть еще географическую и финансовую доступность, наличие врачей, которые могут направить на анализ, — получается, что весь рынок, по оценке Коновалова, составляет не больше десятков тысяч тестов в год. Для инвесторов гораздо привлекательнее остальные 99% населения, но проблема в том, что здоровым генетические исследования не нужны. Поэтому рынки больных и здоровых не различаются в сто раз, они примерно равны, уверен Коновалов. «Мне бы хотелось, чтобы поменьше инвесторов наивно верили в возможность повторить успех 23andMe, ведь это уникальный проект, который мог получиться только один раз, — рассуждает ученый и предприниматель. — Деньги можно потратить на что-то более фундаментальное — например, вложившись в один из проектов по клинической геномике. Ведь спрос в медицинской геномике есть по определению, а в потребительской его надо создавать». Создание спроса Люди относятся к геномике на удивление доброжелательно (если сравнить, к примеру, с темой прививок). Во многом это результат правильного пиара коммерческой геномики, который концентрируется не на грустной теме наследственных болезней, а на развлекательной части, вроде процента еврейской крови. «Гены — это весело», — говорит себе обыватель и отвлекается от неприятных мыслей о всеобщем обязательном генетическом тестировании в будущей антиутопии. Пару лет назад в популярной периодике замелькали сенсационные заголовки, часто со ссылкой на Genotek: «Современные россияне являются коренными русскими лишь на 16%», «83% россиян — родственники», «Треть россиян генетически предрасположена к суициду». Желание развлечь публику паранаучными сенсациями вполне простительно, если это повышает интерес к науке и технологиям. Однако у академического сообщества такого рода публичная активность вызвала некоторое раздражение. На взгляд некоторых ученых, проблематична уже сама идея вычислить национальность человека по его генам. Историческое прошлое, включавшее кое-где и газовые камеры, научило человечество воздерживаться от того, чтобы вообще упоминать «гены» и «нация» в одном предложении. «Коммерческое тестирование — вещь прекрасная, но опасная», — считает Олег Балановский, руководитель лаборатории геномной географии Института общей генетики РАН. С одной стороны, люди имеют возможность познакомиться с генетикой, а генетики знакомятся с людьми: тестирование формирует базы данных намного больше тех, что могут создать ученые в рамках академического финансирования. Однако, с другой стороны, это взаимное знакомство поверхностно, и картина иногда получается искаженной. «Когда люди занимаются чем-либо без серьезного профессионального образования, есть большая опасность уйти из поля науки в лженауку, вольно или невольно», — говорит Балановский. Бездумное употребление терминов вроде «коренной русский» действительно способно серьезно подорвать доверие к результатам тестов. Не дискредитирует ли это саму генетику? «Отчасти даже хорошо, если в обществе будет здоровый скепсис. Наступит ли разочарование или наоборот, зависит от тех, кто доносит результаты до людей», — считает Балановский. Зачем врачам генетика Коммерческим генетическим тестам предстоит пройти долгий путь, чтобы из забавы для соцсетей превратиться в основу персонифицированной медицины будущего. Что мешает рынку коммерческой геномики в России достичь уровня если не США, то хотя бы средней страны ЕС? «Основная проблема в том, что генетические тесты не встраиваются в российскую медицину как переключатели принятия решений, — считает Андрей Афанасьев. — Найдите сначала эксперта, который готов интерпретировать результат теста на широкоформатную геномику. Или кардиолога, который на основе теста изменит дозировку лекарства. Врачи живут в своем магическом мире, они не видят проблемы слишком частых скринингов или гипердиагностики». Об этом говорит и Валерий Ильинский: «К сожалению, 90% врачей генетика не нужна: они жили без генетики и надеются как-то прожить и дальше. С теми врачами, которых учили 20–30 лет назад, уже ничего не сделаешь. А новых нужно учить генетике в институте не полгода, как сейчас, а в рамках системы постоянного повышения квалификации». Cейчас во всей России работают всего около 200 сертифицированных врачей-генетиков. Однако дело не столько в нехватке специалистов, сколько в фундаментальной неготовности всей медицинской инфраструктуры. «Лаборатория сообщает пациенту результаты теста: например, у него обнаружен патогенный аллель онкосупрессора, — говорит Федор Коновалов. — Но я не знаю, что люди делают с этой информацией. Сообщить результат — это отлично, но после этого человек должен быть идеально проконсультирован. Это сложнейшая задача. Хорошо, если ему встретится профессиональный генетик». Другая проблема в том, что коммерческая геномика не может существовать в отрыве от академической науки. Само ее появление в мире было непосредственным результатом проекта «Геном человека» — полной расшифровки последовательности всех 3 млрд нуклеотидов на человеческих хромосомах. В 2008 году логичным продолжением этой инициативы стал проект «Тысяча геномов», призванный детально каталогизировать многообразие человеческой популяции. В России он реализовывался под названием «Российские геномы» на базе Санкт-Петербургского университета, и до тысячи геномов дело не дошло: денег пока хватило только на триста. Тем временем в соседнем Китае геномика стала едва ли не государственной задачей: поставлена цель секвенировать не тысячу, а два миллиона китайских геномов, и инвестируемые в этот проект миллиарды станут мощным толчком для всей биомедицины в стране. Пять лет назад профессор Стэнфордского университета Рон Дэвис писал в журнале Forbes: «Геномика сейчас находится на таком этапе эволюции, на каком электронная коммерция находилась в середине 1990-х. На нее возлагались огромные надежды, тогда как реальный объем e-commerce составлял примерно половину рынка фенов. Сегодня электронная коммерция представляет собой индустрию объемом $3 трлн. Подумайте об этом, когда кто-нибудь будет со скепсисом отзываться о перспективах геномики и персонализированной медицины». О скепсисе речь не идет: сейчас, спустя пять лет, надежды по-прежнему радужные, а перспективы — блестящие. И хотя в России радостное ожидание слегка затянулось, ученые и предприниматели уверены в успехе. Догонять остальной мир — привычное для них дело. Возможно, все получится и на этот раз.