«Умереть молодым — но чем позже, тем лучше»

Физический десантГеронтологических лабораторий в России становится все больше. Среди последних поступлений — лаборатория системной биологии старения в МГУ и Центр исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний в МФТИ. Однако и этого недостаточно — поле для деятельности слишком широко, так как практически все физиологические параметры организма изменяются с возрастом. Поэтому в поисках причин старения к биологам присоединяются физики. Геронтологическая школа была придумана как сателлит биофизической конференции, посвященной биомембранам. «Это независимые события, но они связаны, как и все в нашей жизни,» - рассказывал на открытии директор Центра Валентин Горделий. Связаны они так: одна из распространенных теорий старения — митохондриальная — подразумевает, что большинство дегенеративных процессов запускаются в разрушающихся митохондриях, органеллах, производящих энергию. Производство энергии напрямую зависит от митохондриальных мембран — их прочности, электрического потенциала и способности пропускать заряженные частицы. Фактическая задача школы — дать биофизикам, до сих пор занимавшимся только физическими свойствами мембран, представление о том, как устроена современная наука о старении во всем ее биологическом многообразии. «Старение — сложный феномен, — признался Горделий, — есть много теорий и гипотез о его механизмах. И это естественно. Мы решили, что было бы хорошо собрать хотя бы несколько спикеров мирового уровня, которые смогли бы осветить все эти идеи и подходы».Но осветить все теории, конечно же, не удалось. Зато каждый из спикеров рассказал про свой личный способ подступиться к проблеме старения. Получилась практически перипатетическая школа, разве что без прогулок по саду: не столько тематические обзоры, сколько передача личного непосредственного опыта. В погоде за теломеразойПрофессор Иоахим Альтшмид из Лейбница подробно продемонстрировал, как исследования старения могут завести в дебри других областей биологии. Объект его научного интереса — теломераза, излюбленный фермент геронтологов. Считается, что одной из причин старения является укорочение концов ДНК — теломер — в клетках организма и теломеразы, которая умеет эти концы достраивать. Однако, говорит Альтшмид, длины теломер в клетках хватает примерно на 50−55 делений. Если мы представим себе, что в нашем организме делятся вообще все клетки, а не только стволовые, то после 55 делений получится 3,5×1016 клеток. Но так много нам и не нужно, тело взрослого человека — это примерно 1014 клеток. Поэтому большинству клеток делиться не обязательно, а значит отсутствие теломеразы не может быть ключевой причиной старения.На этом исследования теломеразы могли бы остановиться. Но Альтшмид двигается дальше: теломеразу часто обнаруживают в неделящихся клетках по всему организму. Что она там делает? Вероятно, полагает он, она привинчивает новые теломеры к хромосомам, помогая клеткам не столько делиться, сколько избежать апоптоза — клеточной гибели, вызываемой повреждениями ДНК. Но и это не все. Оказывается, теломераза может выходить из ядра. Альтшмид показывает, как они обнаружили ее в митохондриях — целых 20% всей клеточной теломеразы.А дальше начинается самое интересное. До сих пор непонятно, как именно теломераза работает в митохондриях, но Альтшмиду и коллегам удалось выяснить, что она влияет на дыхание клетки, снижая потребление кислорода и выработку свободных радикалов. И здесь из клеточной биологии мы прыгаем в физиологию сердечно-сосудистой системы, потому что свободные радикалы — одна из ключевых причин сосудистых патологий: инфарктов, инсультов, атросклероза. И окольными путями возвращаемся к старению. «Возраст мужчины можно узнать по его артериям», — цитирует Альтшмид Томаса Сиденхама, английского медика XVII века. И сразу поправляется, отдавая дань современным правилам вежливости: «Сейчас мы бы сказали, что возраст мужчины и женщины можно узнать по их артериям». Так или иначе, активация теломеразы в митохондриях улучшает работу стенок сосудов и помогает справиться, например, с последствиями инфаркта миокарда.Эта история очень хорошо описывает, как устроены современные исследования старения: мы начинаем с классической теории, опровергаем ее, углубляемся в смежные области биологии — молекулярную биологию, генетику и физиологию, и возвращаемся к исходной проблеме с противоположной стороны, на финише получая новую теорию старения. Становится понятно, почему таких теорий можно насчитать более трех сотен. Кто виноват?Профессор НИИ Онкологии им. Петрова, Владимир Анисимов, говорил о феноменах, вызывающих старение и вызываемых старением. Человечество стареет — с этого Анисимов начинает рассказ, подкрепляя свой тезис данными ВОЗ: к 2050 году количество людей старше 100 лет вырастет больше, чем на 1000% процентов. А значит, все больший вес набирают возрастные заболевания, например, рак. Анисимов сравнивает опухолевую клетку со стареющей и практически не находит отличий в их свойствах. Обе содержат мутации в ДНК, характеризуются хромосомной нестабильностью и низкой активностью систем репарации. Глубокие различия между старением и раком начинаются не на уровне клеток, а на уровне ткани: старые клетки не делятся, потребляют мало энергии и не стимулируют рост сосудов, а опухолевые, напротив, крайне активны. Что же заставляет клетки с похожими, казалось бы, отклонениями от нормы, скатиться в более безопасную или крайне опасную для организма форму? Один из активно обсуждаемых сейчас канцерогенных факторов — это сбой суточных ритмов. Анисимов называет устрашающие цифры — при несоблюдении светового режима риск развития рака груди вырастает на 36%. Затем он рассказывает грустную историю о народах Аляски, которые начали в 3 раза чаще умирать от рака груди, легких и прямой кишки по сравнению с серединой прошлого века. Ученый полагает, что дело в электрификации и появлении света по ночам. И напоминает, что количество освещения в ночное время — т.н. «ночная карта освещенности» - коррелирует с процентом рака груди и простаты у населения городов.Что делать? Ответ такой: если что и может остановить трансформацию клеток в раковые, то только ограничение калорий. Как и большинство современных геронтологов, Анисимов возлагает большие надежды на диету и ее аналоги. Когда-то он много занимался метформином — препаратом, который назначают больным диабетом для повышения чувствительности к инсулину. Механизм его действия в чем-то напоминает клеточное голодание. Анисимов отмечает, что у диабетиков риск развития рака на фоне приема метформина снижается на треть. Поэтому не исключено, что это рано или поздно это лекарство начнут назначать и здоровым людям.Причины старения неизвестны, сопутствующих заболеваний множество, и все они взаимосвязаны — такая неутешительная картина вырисовывается по окончании этого доклада. Однако последний слайд заставляет аудиторию улыбнуться: неунывающий профессор знакомит слушателей с рекомендациями больницы Женевского Университета. Среди 13 правил долгой жизни — шоколад, брак, домашние питомцы, помидоры и религия. Сразу сыплются вопросы из зала: почему в этом списке нет ни слова про алкоголь? Анисимов и здесь не теряется и цитирует Игоря Губермана: «В одной учёной мысли ловкой открылась мне блаженства бездна: спиртное малой дозировкой в любом количестве полезно». Ударяемся в крайностиСлово берет Клаудио Франчески — бодрый итальянец, ведущий проекты по всему миру, в том числе и в России. Он известен своим необычным подходом к проблеме старения — его интересуют крайности, радикальные проявления как старения, так и молодости. Поэтому для своих исследований он выбирает долгожителей как вечно молодых, с одной стороны, и ускоренно стареющих больных (с синдромом Дауна, болезнями Альцгеймера или Паркинсона) — с другой. «Мы максимизируем различия между группами», — объясняет Франчески, «и избегаем промежуточной серой зоны», где намешано много факторов, которые сложно разделить.Набрав когорту итальянских долгожителей, Франчески исследует их со всех сторон. В первую очередь, его интересуют маркеры возраста. Он определяет биологический возраст по уровню метилирования 353 участков ДНК (известных, как часы Хорвата). Биологический возраст долгожителей (от 105 лет) оказывается в среднем на 8,7 лет меньше календарного. «Проблема только в том, — смеется Франчески, — что нам не с кем их сравнить, контроля нет». Но можно сравнивать потомство долгожителей с потомством других людей — и разница оказывается 5,2 года в пользу первых. А вот люди с синдромом Дауна в среднем на 6,6 «биологических лет» старше своих сверстников.Второй вопрос, который занимает Франчески — конечно же, ограничение калорий. Он сравнивает физиологические показатели долгожителей с людьми, придерживающимися соответствующей диеты. И оказывается, что почти во всем они схожи: и обмен веществ, и анализ крови, и гормональный профиль указывают на то, что меньше есть все же полезно. Мы спросили у долгожителей-итальянцев, рассказывает Франчески, чем они питались всю свою долгую жизнь. И они ответили: чем угодно! Единственное, что удалось выяснить — они придерживались строгого режима еды и сна.Третья область интересов — и в некотором роде конек Франчески — это иммунный статус долгожителей. Это он ввел в свое время термин «inflamm-aging», который отсылает к иммунной (воспалительной) компоненте старения. Организм долгожителей, говорит он, тоже «воспален», но в небольшой степени. И это воспаление работает как стимулятор. Но высокий уровень воспалительных маркеров у не-долгожителей, наоборот, угнетает деятельность клеток. Франчески выдвигает свою версию происхождения воспалительных процессов. «Старение — это размывание границ между своим и не-своим», — говорит он. С возрастом в организме копится все больше своих молекул, которые организм принимает за чужие. Поэтому старение аутоиммунно по своей природе. ***На человека со стороны рассказы геронтологов могли бы произвести удручающее впечатление. Когда у Владимира Анисимова спросили, сможет ли Россия вступить в сообщество «Стран 80+» (для этого средняя продолжительность жизни должна превысить 80 лет), он резко ответил: «Это слишком оптимистично. Я думаю, что это невозможно сделать в течение ближайших лет». Но так как все присутствующие на школе — биофизики, недавно пришедшие в область биологии старения, перед спикерами не стояло задачи нарисовать красочную перспективу вечной молодости. Они говорили о механизмах, управляющие организмом во времени, и здесь как оптимизм, так и пессимизм в равной степени были бы неуместны. «Нам не нужно продлевать жизнь в целом, достаточно продлить годы здоровой жизни» - сформулировал позицию геронтологов Норберт Денчер, глава одной из лабораторий Центра. «Наша идея на физтехе — умереть молодым, но чем позже, тем лучше».