Сегодня главные надежды в борьбе с наследственными заболеваниями связывают с техникой редактирования генов CRISPR, описанной в 2008 году. К сожалению, эта технология пока не достигла той степени зрелости, которая необходима для широкого применения в медицине. Тем временем, на этой неделе FDA одобрила первое лекарственное средство, основанное на другом явлении — РНК-интерференции — на которое возлагали большие надежды на рубеже тысячелетий, еще в «докрисперную» эру. Новое лекарство — «патизиран» — предназначено для лечения транстиретинового амилоидоза, тяжелого наследственного заболевания, при котором поражение печени вызывает целый каскад процессов в разных органах, включая нервную систему. Один из самых очевидных симптомов — сильно замедленный темп ходьбы. Средство разработано компанией Alnylam, базирующейся в штате Массачусетс. Компания была основана в 2002 году — через четыре года после того, как было открыто явление РНК-интерференции, и за четыре года до того, как Эндрю Файер и Крейг Мелло получили за это открытие Нобелевскую премию. Принцип РНК-интерференции (РНК-и) состоит в следующем. С каждого работающего гена считывается мРНК, которая затем доставляется из ядра в цитоплазму клетки, на «белковые фабрики» рибосомы, где по инструкции этой мРНК синтезируется белок. Чтобы нарушить этот процесс, необходимо остановить мРНК где-то на пути к рибосоме. Это можно сделать, если в клетке появится другая РНК, комплементарная исходной, то есть способная образовать с ней двойную цепочку. Такие продукты клетка безжалостно уничтожает. Таким образом, если вам нужно заглушить работу гена, достаточно каким-то способом ввести в клетку РНК, идентичную по последовательности небольшому фрагменту этого гена. В начале 2000-х эта идея вызвала большой энтузиазм у фармакологических компаний. Оставалось решить практическую задачу: как доставить РНК в клетку? РНК — очень нестойкая молекула, и если просто ввести ее в кровоток, никаких шансов добраться невредимой до органа-мишени у нее нет. Эта задача оказалась куда более серьезной, чем ожидали исследователи. В 2008 году Эдвард Тентхофф, аналитик нью-йоркского банка Piper Jaffray, рекомендовал своим клиентам не вкладываться в акции Alnylam. К 2010 году большинство фармакологических компаний, включая всех гигантов, потеряли интерес к РНК-интерференции и прекратили исследования. А в 2016-м, после неудачных клинических испытаний, закрывать РНК-направление едва не решились и в Alnylam. Между тем, ученые наконец-то увидели возможность доставить РНК в клетку без препятствий. Для этого ее подвергали химической модификации или заключали в липидные (жировые) наночастицы. Оказалось, что такие частицы накапливаются в печени и почках пациентов, а потому было решено сконцентрироваться на тех заболеваниях, при которых нарушается экспрессия генов в печени. Одно из них — транстиретиновй амилоидоз. Во время клинических испытаний у больных, получивших новое лекарство, заметно увеличилась скорость ходьбы, в то время как в контрольной группе за время испытаний скорость ходьбы снизилась. Разумеется, на амилоидозе никто останавливаться не намерен. После того, как первое РНК-лекарство получило официальное одобрение, фармакологи ожидают лавинообразного роста новых предложений. В Alnylam, к примеру, работают над средствами доставки РНК в головной и спинной мозг. Как будут сосуществовать РНК-лекарства и будущие препараты, основанные на технологии CRISPR? Во-первых, следует отметить, что РНК — один из элементов системы CRISPR, и разработка методов эффективной доставки ее в клетки может дать толчок и этой конкурирующей технологии. Во-вторых, методы РНК-и и CRISPR имеют принципиальное различие. РНК-и обеспечивает лишь временные перемены в генетической регуляции, и воздействие может быть в любой момент прекращено. Редактирование генов CRISPR вызывает перманентные изменения в геноме. С одной стороны, однократное лечение кажется более привлекательным, чем пожизненный прием препарата. С другой стороны, опасность возможной неудачи в этом случает неизмеримо выше. По всей видимости, оба метода в будущем станут применяться наравне друг с другом, в зависимости от состояния пациента, и не вступят в прямую конкуренцию.
