Убивающий одни клетки белок заставляет другие быстро эмигрировать

Исследователи из Каролинского института (Швеция) и МГУ им. М.В. Ломоносова под руководством Бориса Животовского обнаружили новую неожиданную функцию белка каспаза-2. Выяснилось, что это вещество, запускающее запрограммированную гибель ряда клеток, также ускоряет миграцию некоторых их типов. Это наблюдается при взаимодействии каспазы-2 с белком FAN. Есть вероятность, что подавление такого взаимодействия способна замедлить образование метастазов, а его активация — ускорить заживление ран. Научная статья опубликована в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ). Белок каспаза-2, как и прочие представители семейства каспаз, способствует процессам гибели клеток, таким как некроз и апоптоз. Однако в последнее время у него стали находить и другие функции. Например, одно из недавних исследований под руководством Бориса Животовского показало, что каспаза-2 связывается с белком RFXANK. Он входит в число веществ, контролирующих работу главного комплекса гистосовместимости — одной из важнейших белковых структур, позволяющих иммунитету отличать чужеродные объекты от «родных» организму. Поиск молекул, взаимодействующих с каспазой-2, на этом не прекратили. В новой работе российские и шведские биологи определили возможность связывания множества белков с каспазой-2, используя двугибридный анализ в клетках дрожжей. Суть этого метода такова. Существуют факторы активации генов, молекулы которых состоят из двух частей — доменов. Чтобы фактор активации выполнил свою работу, две его части должны соединиться. Методами генной инженерии можно присоединить ДНК, кодирующую один домен, к гену каспазы-2, а ДНК, кодирующую другой домен фактора активации, к гену интересующего ученых белка. Таким образом, дрожжевая клетка произведет рекомбинантные белки, несущие в своем составе разъединенные домены фактора активации. Они смогут соединиться, только если каспаза-2 свяжется с интересующим исследователей белком. Если это произойдет, то фактор активации определенного гена начнет свою работу. Внешне это может проявиться в том, что клетки дрожжей начнут перерабатывать вещество, которое они ранее не могли «съесть», либо флуоресцировать. Двугибридный анализ показал, что каспаза-2 способна связываться со множеством белков. Наиболее интересный из них — активатор нейтральной сфингомиелиназы FAN. Он контролирует образование одного из классов липидов — церамидов, а также миграцию клеток, образование мембранных пузырьков — везикул и производство одного из регуляторов воспаления — интерлейкина-6. Определить, какая из этих функций реализуется при взаимодействии FAN с каспазой-2, помогла липидомика — анализ наличия и функций всех липидов в клетке. В данном случае использовали культуру «бессмертных» человеческих клеток рака шейки матки HeLa. Подавляя и повышая активность FAN и каспазы-2, ученые отмечали, как менялся липидный состав HeLa. Также в этой серии исследований клетки в одной культуре физически отделяли друг от друга, имитируя ранение. Итоги анализа состояния HeLa показали, что подавление взаимодействия каспазы-2 и FAN замедляет миграцию клеток к месту «ранения» (и образование метастазов, т.к. исследование было проведено на раковых клетках), а его чрезмерная активация приводит к образованию аномально крупных везикул, что отрицательно влияет на транспорт веществ внутрь клетки и наружу. В число этих веществ входит интерлейкин-6 — белок, влияющий на реакции воспаления. Теоретически, блокируя работу комплекса каспазы-2 с FAN, можно замедлять образование метастазов, а активируя его, можно ускорить заживление ран. Однако оба белка встроены в такие сложные сети биохимических реакций, что без дополнительных исследований нельзя гарантировать, что изменение их активности не повредит клеткам.