Иммунологи выявили слабое звено в защитной системе организма

В больницу поступил юноша, страдающий лейкопенией — снижением числа лейкоцитов (белых защитных клеток крови), и спленомегалией — патологическим увеличением селезенки. Расшифровка всех белок-кодирующих генов (экзома) в ДНК этого юноши показала, что он — носитель точечной мутации в гене gimap5, приводящей к практически полному отсутствию белка этого гена. Результаты анализов заинтересовали иммунологов медицинского центра, поскольку они уже давно проводили исследования этого гена. Он кодирует белок GIMAP5, чья основная роль — взаимодействие с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), он участвует в иммунных процессах. Было известно, что недостаток этого белка связан со снижением жизнеспособности лимфоцитов (главных клеток иммунной системы), снижением их уровня, возникновением аутоиммунных заболеваний и колитами (воспалением кишечника). Но молекулярный механизм влияния работы гена gimap5 на иммунные процессы до сих пор установлен не был. Для экспериментов ученые вывели специальную линию мышей, названных «сфинксами», с мутацией в гене gimap5. В клетках мышей не вырабатывался белок GIMAP5, и, как следствие, в линии был понижен уровень Т-лимфоцитов, проходящих созревание в вилочковой железе, или тимусе (отсюда «Т» в названии) и после этого распространяющихся по организму. Клиническая картина патологий у этих мышей напоминала диагностированные у юноши заболевания: пониженная, а сопротивляемость инфекциям и нарушение строения селезенки. Раскрытие причины пониженного уровня Т-лимфоцитов в организме исследователи начали с оценки их «выпуска» тимусом. Сравнение мышей «сфинксов» с мышами дикого типа (без мутации) показало, что тимус работает нормально. Тогда ученые стали искать причины дефицита защитных клеток на периферии организма и выяснили, что после встречи Т-лимфоцитов с чужеродным веществом, они в линии мышей «сфинксов» не способны размножаться, хотя «по долгу службы» - обязаны. Установить механизм удалось при исследовании сигнальных путей: содержание одного из факторов, отвечающего за начало считывания кода ДНК, в линии «сфинксов» было слишком низким, а его регулированием занимался фермент гликоген-синтез-киназа-3, или GSK3𝛃 - именно он и оказался связующим звеном между геном gimap5 и количеством Т-лимфоцитов. Исследователи показали, что размножаться Т-лимфоциты начинают только в том случае, когда GSK3𝛃 оказывается связан белком GIMAP5. Когда ген gimap5 выключен, и производимого им белка нет, то свободный GSK3𝛃 не пускает в клеточное ядро молекулы, которые запускают программу размножения Т-лимфоцитов, и клетка не дает потомков. Кроме того, свободный GSK3𝛃 препятствует восстановлению ДНК, что приводит к гибели клеток. Ученые показали на живых мышах, а также на донорских клетках юноши-носителя редкой мутации, что подавление активности GSK3𝛃 фармакологическими препаратами или «выключение» его генетически, приводит к восстановлению нормального содержания Т-лимфоцитов, а также предотвращает колиты. Обнаруженный механизм имеет большой терапевтический потенциал при лечении аутоиммунных заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications. Ранее ученые Института цитологии и генетики СО РАН и Института клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН доказали, что хронический социальный стресс негативно влияет на организм: снижает иммунитет или даже приводит к развитию рака.