Каждому — по потребностям

Накопление и анализ больших данных не обошли стороной и медицинскую статистику. Когда удалось собрать достаточно информации об эффективности принимаемых пациентами препаратов, то цифры оказались не особенно обнадеживающими. Так, например, по данным американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, Food and drug administration), за 2014 год 800 000 жителей США серьезно пострадали — вплоть до госпитализации — от побочных эффектов лекарств. Из них около 100 000 случаев закончились гибелью пациентов. Но даже в тех случаях, когда пагубных последствий не наблюдается, лечение далеко не всегда эффективно. Среди десяти самых прибыльных препаратов в Америке на 2015 год самые успешные (например, этанерцепт, средство против псориаза) помогают одному человеку из четырех. А у других результат еще хуже: розувастатин, который должен понижать холестерин, работает только у 5% пациентов. Возникают закономерные вопросы. Как так вообще получилось? Почему люди продолжают этим лечиться? И главное — что нужно сделать, чтобы лечение стало эффективным? Первое, что необходимо признать: люди, как и любые биологические объекты, различаются между собой. Это касается в том числе и молекул, которые становятся мишенями лекарств. Разные варианты одного и того же фермента, например, могут эффективно связываться с препаратом у одной группы людей и практически не реагировать на него у другой. Часто эти варианты закодированы генетически, но не учитываются в большинстве клинических исследований. Поэтому при тестировании препарата получается «среднее по больнице» значение. Кроме того, если в выборку, на которой его проверяли, попало больше людей с одним вариантом, чем с другим, то результат оказывается искажённым. В итоге врач лечит больного распространёнными препаратами, надеясь, что этот больной соответствует статистической норме. Неудивительно, что такое лечение часто оказывается неэффективным. И здесь мы возвращаемся к тому, что с больными надо работать индивидуально — и лечить каждого средствами, подходящими именно ему. Если раньше для этого нужно было заводить персонального врача, то теперь у нас есть технологии, которые любого дежурного терапевта сделают — ну, почти что личным для каждого. Итак, мы хотим лечить каждого пациента в отдельности. Что для этого нужно сделать? Шаг 1. Отслеживать изменения жизненных показателей. Предупрежден — значит, вооружен. Лучший способ справиться с болезнью — поймать её на ранних стадиях. Поэтому имеет смысл сдавать генетические анализы и искать варианты генов, связанных с заболеваниями. Также полезно отслеживать основные физиологические параметры и концентрацию в крови некоторых ключевых биологических маркеров, например, сахара или белков воспаления. Регулярно собирая данные о состоянии своего организма, пациент сможет определить собственную норму. Соответственно, врач сможет сравнить результаты анализов с нормой для данного конкретного человека, а не с усредненными показателями для всего населения. Эту стратегию назвали N-из-1 (N-of-1): имеется в виду, что от одного человека можно получить множество данных для личной статистики. Ожидается, что это скоро станет возможно благодаря портативным личным сенсорам. На сегодняшний день они уже умеют измерять пульс, электрокардиограмму, уровень глюкозы, и этот список еще будет расширяться. За неудачным примером подобной практики далеко ходить не надо — вспомним недавнюю историю Сергея Фаге, увлёкшегося «биохакингом», то есть попыткой добиться «идеальных» значений по всем биологическим показателям (мы недавно рассказывали о вреде этого подхода). Люди, практикующие биохакинг, пытаются сравняться с абстрактной нормой, которая, как мы помним, «средняя по больнице», в то время как их личная норма может быть совсем другой. О последствиях этой практики говорить еще рано, но уже сам метод вызывает сильные сомнения. Хороший же пример — история Майкла Снайдера. Группа ученых, взяв себе в качестве подопытного своего коллегу Снайдера, решила проверить эффективность персонализированной медицины. Они полностью отсеквенировали его геном, проанализировали активность его генов и обмен веществ и в течение 14 месяцев регулярно измеряли концентрации биологических маркеров (веществ) в крови. Среди прочего, они смогли вовремя выявить рост уровня глюкозы в крови Снайдера и распознать начинающийся диабет 2 типа. Среагировав на это, подопытный снизил потребление глюкозы и скорректировал свой образ жизни, и диабета удалось избежать. Шаг 2. Проходить генетический тест перед приемом лекарства. Как мы уже говорили выше, эффективность лечения часто зависит от генотипа данного конкретного человека. Исследованием таких взаимосвязей занимается фармакогеномика — специализированная область фармацевтики. Их обнаруживают все больше и больше. Поэтому, например, появился специальный сайт warfarindosing.org, который автоматически рассчитывает дозу варфарина (противосвертывающего препарата) в зависимости от различных показателей, включая генотип пациента (если он известен). Несмотря на то, что, казалось бы, фармацевтическим компаниям выгоднее сделать одно лекарство для всех, в последнее время появляются препараты, рассчитанные на людей с определенным генотипом — т.н. «таргетные препараты» (genetically targeted). Например, в 2017 году FDA одобрила два таких препарата: один против муковисцидоза, вызванного одной из 33 мутаций (а всего их известно около 2000), а другой против рака, связанного с дефицитом систем репарации ДНК. Шаг 3. Проверить на мышах Бывают и такие ситуации, когда генотип и биологические маркеры не помогают принять адекватное решение. Например, так часто случается в онкологии, потому что опухоли индивидуальны «в квадрате». Умножим количество возможных генотипов человека на количество возможных онкогенных поломок в этом генотипе — и получим невероятное разнообразие раковых клеток. Чтобы проверить, на какой препарат та или иная опухоль будет реагировать, ученые предлагают использовать мышей. Существуют линии так называемых «голых» (nude) мышей, у которых отсутствует тимус, а вместе с ним — приобретенный и противоопухолевый иммунитет. Можно использовать группу таких мышей как пробирки для выращивания образцов опухоли. У больного берут биопсию раковой ткани, культивируют её в лаборатории и получают так называемые «органоиды» — миниатюрную версию опухоли. Затем эти органоиды подсаживают мышам, где они успешно растут. И вот перед нами ряд модельных объектов, пораженных той же болезнью, что и пациент, на которых можно проверить действие разных лекарств. Правда, пока что на реальных людях этот метод не отработали. Однако для мышей с его помощью удается подобрать адекватное лечение, поэтому не исключено, что мы еще услышим продолжение этой истории. Однако существует целый ряд заболеваний, с которыми естественными способами справиться гораздо проще, чем искусственными. Можно придумать сколько угодно веществ, избирательно поражающих раковые клетки и щадящих здоровые. В то же время, иммунитет здорового человека каждый день уничтожает тысячи раковых клеток. Поэтому иногда кажется более осмысленным стимулировать собственные ресурсы организма и направить их в нужное русло, чем пытаться победить болезнь искусственными методами. И в этой области уже есть определенный прогресс: 1. Клеточная терапия. Можно взять у пациента клетки, активировать их, размножить и подсадить обратно. Эту технологию используют для восстановления кожи и хряща, и несколько лет назад начали применять в онкологии. Метод получил название иммунотерапии. Суть его в следующем. В организме человека есть две ключевые популяции клеток приобретенного иммунитета: Т- и В-лимфоциты. В-лимфоциты выделяют антитела, Т-лимфоциты «сканируют» молекулы на поверхности клеток и уничтожают клеток-носителей чужеродных или испорченных веществ. Каждый Т-лимфоцит способен узнать одну молекулу (или группу похожих молекул). Когда в организме появляются опухолевые клетки, на их поверхности часто присутствуют испорченные, неправильные белки. И если рядом окажется Т-клетка, которая один из них узнает, то она начнет делиться, активирует другие Т-клетки, и вместе они смогут атаковать опухоль. Но бывает так, что по каким-то причинам подходящая Т-клетка не встретилась с опухолью, и последняя продолжает расти. Тогда можно забрать у пациента фракцию Т-лимфоцитов, «показать» им молекулу, которая есть на клетках опухоли, и выявить те лимфоциты, которые на нее лучше всего реагируют. Среди этой группы опять найти те клетки, которые лучше всего распознают молекулу, и их уже активировать и культивировать. В результате к пациенту возвращаются собственные Т-клетки, но большинство из них уже «натасканы» на уничтожение клеток опухоли. С помощью этой технологии достигнуты определенные успехи в лечении рака простаты, а совсем недавно ее стали применять при В-клеточном лейкозе. 2. Генная терапия. К этой же проблеме (терапии рака) можно подойти и с другой стороны. Если собственный рецептор Т-клеток недостаточно хорошо связывается с опухолевыми молекулами, можно предложить им другой рецептор. Эта идея лежит в основе новой технологии CAR-T (химерный антигенный рецептор на Т-клетках). У пациента забирают Т-лимфоциты и генетически их модифицируют, вводя ДНК, кодирующую новый рецептор. Этот новый рецептор специфичен к нужной молекуле, в зависимости от типа опухоли. Потом модифицированные Т-клетки возвращаются к пациенту и развивают иммунный ответ. Не так давно FDA одобрила первую методику генной терапии для применения в клинике против В-клеточного лейкоза. И буквально несколько дней назад официальное признание получила еще одна методика. Однако и этот метод — не панацея. Так, аналогичный подход, предлагаемый другой компанией, был остановлен на этапе клинических испытаний из-за смерти пациента. Причиной тому стала сильная побочная реакция — чрезмерный выброс воспалительных молекул и кровотечение. Судя по всему, иммунный ответ оказался в этом случае разрушительным для организма. В то же время в США активно идет разработка CAR-T терапии против ВИЧ, и ученые рассчитывают на скорое начало клинических испытаний. А в России с помощью генной терапии пробуют создать клетки, устойчивые к вирусу иммунодефицита. 3. РНК-вакцины. Как клеточная, так и генная терапия работают в том случае, когда мы точно знаем молекулу, характерную для опухолевых клеток (или для клеток, пораженных ВИЧ). Например, на В-лимфоцитах есть набор стандартных белков, и можно «выдрессировать» Т-клетки их атаковать, тогда погибнет множество В-лимфоцитов, включая опухолевые. Но что делать, если мы не знаем для опухоли этой конкретной молекулы, которая отличает ее клетки от остальных? Приходится искать эти молекулы у каждого конкретного пациента. Ученые предлагают следующую стратегию. Берем биопсию опухоли у пациента, выделяем ДНК и секвенируем ее. Находим там мутации, характерные для раковых клеток. Определяем, какие из этих мутаций делают белки, в которых они проявляются, наиболее сильно отличными от нормальных белков. Отбираем 10 таких мутаций и создаем РНК, собранную из участков с этими мутациями. Дальше пациента вакцинируем этой РНК. Клетки, поставляющие информацию для иммунной системы, своеобразные клетки-шпионы (а официально их называют дендритными клетками, мы о них как-то уже рассказывали), поглощают эту РНК и синтезируют по ее образцу белки. Они показывают эти белки Т-клеткам, а Т-клетки, в свою очередь, активируются и отправляются на поиск этих белков по организму. Находят их, конечно, только в опухоли и уничтожают ее. Эту технологию ученые уже проверили на паре десятков пациентов в состоянии ремиссии. После вакцинирования рецидивов и метастазов стало существенно меньше, что говорит об успехе идеи. Однако пока процесс занимает достаточно много времени: около 100 дней проходит от получения биопсии до выработки вакцины и еще 2−4 недели нужно на активацию иммунитета больного. Нам выпала удача наблюдать за рождением персонализированной медицины. Несмотря на то, что ее технологии пока применяются в единичных случаях и в отдельных странах, мы видим темпы, с которыми они развиваются. Так что, вероятно, в недалеком будущем старые добрые технологии самолечения «посмотрю в интернете» или «возьму лекарство соседа, ему помогло» окончательно уйдут в прошлое, уступив место по-настоящему личным лекарствам.