?

Чем нас лечат: Арбидол. Ждать доказательств или принимать прямо сейчас?

Помогает ли популярное средство от гриппа Арбидол, почему даже исследования лекарств на людях могут оказаться неэффективными и сколько еще нужно ждать достоверных доказательств эффективности препарата, читатйе в материале Indicator.Ru.

Погода портится, даже в среднюю полосу приходят первые холода и осенние дожди, кто-то начинает болеть. Люди все больше интересуются противовирусными лекарственными средствами. Поэтому сегодня героем нашей рубрики стал Арбидол, у защитников и противников которого много аргументов и даже обвинений в адрес друг друга. Давайте отложим эмоции в сторону и проверим доказательства на прочность.

В списках (не) значился

Сайт производителей сообщает, что за 14 лет, прошедших между открытием молекулы действующего вещества и регистрацией препарата «были получены исчерпывающие сведения о механизме действия препарата, о его высокой безопасности и эффективности».

Производители указывают, что препарат признан Всемирной организацией здравоохранения. На сайте ВОЗ Арбидол значится в списке международных непатентованных названий лекарственных субстанций, в аннотации к которому говорится: «Включение названия в список не подразумевает никаких рекомендаций к использованию в медицине и фармакологии».

В 2014 году Арбидол получил код J05AХ13 в международном классификаторе лекарственных средств. Этот код дает информацию о группе заболеваний, против которой применяют препарат в мире, и о его химическом составе. Производители делают из этого вывод, что с 2014 года «в России есть свой оригинальный противовирусный препарат для лечения гриппа и ОРВИ, действие которого признано ВОЗ».

Однако на самом деле код лекарства нужен для того, чтобы собирать статистику по его использованию в разных странах. Одно только включение в список не означает, что лекарство рекомендовано к применению. Сайт классификатора предостерегает от опрометчивых выводов: «Система не должна использоваться как инструмент маркетинга, который касается эффективности, механизма действия или терапевтического профиля по отношению к другим лекарствам. Нужно подчеркнуть, что отношение к разным группам не означает различий в эффективности, а отнесение к одной группе не показывает терапевтической эквивалентности». Иными словами, то, что лекарство внесли в одну из групп, означает лишь, что его существование признали, а вот об эффективности это ничего не говорит.

Смущает и другой факт. Еще в статье о препарате Ингавирин Indicator.Ru упоминал «битву титанов», Ингавирина и Арбидола. Научные статьи со сравнением этих препаратов появлялись в российских научных журналах (в том числе «Вопросах вирусологии») несколько раз. Но удивительно, что токсичность и эффективность каждого из них зависела от того, чьи производители проводили исследование. Ясно, что обе версии не могут быть правдивыми одновременно, и какая-то из компаний либо лукавит, либо публикует неверные данные.

Формулярный комитет РАМН не проводит между ними границы, считая оба препарата неэффективными. Его резолюция 2007 года призывает «немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО (дополнительное льготное обеспечение, — прим. Indicator.Ru), устаревшие препараты с недоказанной эффективностью», в число которых включает и Арбидол. В других своих заявлениях члены комитета относят к неработающим лекарствам и Ингавирин. Программа «ДЛО» подразумевает, что нужно выделять дополнительные средства и контролировать, хватает ли льготникам лекарств из этой группы. Сегодня, десять лет спустя, Арбидол все также находится в этом списке в категории «противовирусные препараты». Там он соседствует с Кагоцелом, который тоже уже был героем нашего обзора.

Из чего же, из чего

Давайте посмотрим, из чего состоит Арбидол. Действующее вещество препарата – умифеновир. Его разработали ученые из нескольких российских институтов в Москве, Санкт-Петербурге и Обнинске в 1974 году. Со времени регистрации Арбидола в 1988 году прошло уже почти три десятилетия, и все это время препарат продается в странах СНГ и Китае.

Производители Арбидола описывают механизм действия так: молекула умифеновира связывается с гемагглютинином. Он, как и белки, определяющие наши группы крови, действительно вызывает агглютинацию (склеивание) эритроцитов в пробирке, но главное его свойство не в этом. Важно то, что это белок на поверхности вируса гриппа, который помогает вирусу совершить «рейдерский захват» наших клеток.

Вне клетки вирусы – лишь нуклеиновые кислоты, несущие генетический материал и упакованные в белковую оболочку. Они не могут ни размножаться, ни производить белок, ни питаться, ни поддерживать обмен веществ. Но все меняется, когда они встречают клетку, которую могут заразить. Вирусы порабощают «фабрику белка» клетки, заставляя ее работать на себя.

Но чтобы завоевать клетку, вирусу для начала нужно проникнуть внутрь, обойдя ее оболочку – мембрану. Различные каналы и «ворота» в ней слишком малы для вируса и обычно охраняются стражами-белками, которые устраивают жесткий фейс-контроль на входе. Поэтому вирусу нужно проникнуть внутрь, буквально пройдя сквозь стену – с той лишь разницей, что, в отличие от крепостной стены, клеточная мембрана гибка и может плавно перетекать, образуя отверстия и смыкаясь снова. Это и позволяет вирусу прилепиться к мембране клетки с помощью белков на своей поверхности, а потом проскользнуть внутрь (конкретно вирус гриппа использует для связывания торчащие из мембраны молекулы вещества под названием сиаловая кислота).

У гриппа эти белки называются гемоагглютининами и обозначаются буквой H (от английского haemagglutinin). Существует 18 их разновидностей, но все работают похожим образом, напоминая «кошку» – пиратский крюк, которым вирус захватывает клетки-корабли. Другой белок, нужный размножившимся вирусам, чтобы сбежать на волю (мембрана же никуда не делась), называется нейраминидаза и обозначается буквой N. Так что все эти таинственные буквы H1N1 или H2N5 – лишь описание разновидностей вирусов гриппа по их «типу вооружения» для захвата клеток.

На белок H и должен был, по замыслу создателей, воздействовать умифеновир – правда, не совсем понятно, на какой из 18 его вариантов, и как он это делает. Кажется удивительным, как лекарство может воздействовать сразу на множество типов вируса гриппа, если у них этот белок отличается. Как бы то ни было, Арбидол вышел в продажу и обрел небывалую популярность – объем его продаж «в лучшие годы» превышал пять миллиардов рублей. В 2007 году срок патента истек, и рынок пополнился дженериками – препаратов-копий успешного оригинала под названиями Арпетолид, Арпефлю, ОРВИтол НП, Арпетол и Иммустат.

Но только в 2016 году было опубликовано исследование испанских ученых о том, как разные формы умифеновира – протонированная (положительно заряженная, то есть, содержащая «лишний» протон) и непротонированная (обычная) – могут присоединяться к мембране клетки и менять ее свойства так, чтобы вирусы не могли пройти сквозь нее.

Еще одно исследование действующего вещества было опубликовано в начале 2017 года. Механизм работы умифеновира смоделировали независимые исследователи и опубликовали в уважаемом научном журнале PNAS. В этой работе ученые из США показали, как умифеновир может связываться с гемагглютининами вируса гриппа H3N2, вызвавшего пандемию 1968 года, и заразившего множество людей в 2013 году вируса H7N9. Возможно, это альтернативный механизм, а может быть, работают оба.

А судьи – WHO?

Международная база медицинских научных статей PubMed на запрос по слову «umifenovir» выдает 117 научных статей. Однако подавляющее большинство исследований проведено на животных или вовсе in vitro («в пробирке»). Конечно, это необходимая стадия проверки препарата, но не окончательная. Так что как бы ни впечатляли ее результаты (например, в пробирке Арбидол оказывается активен даже против Эболы), без изучения действия препарата на организме человека делать выводы нельзя.

Однако даже исследования на людях не всегда могут достоверно говорить об эффективности лекарства. К примеру, при обсервационном (то есть наблюдательном) исследовании риск погрешностей будет высоким, ведь ученые не вмешиваются в естественный ход событий, а, к примеру, рассматривают истории болезни пациентов уже постфактум. Об эффективности лекарства судить только по обсервационным исследованиям нельзя.

В случае с человеческим организмом есть и масса других тонкостей: все-таки пациент – не безэмоциональный объект, да и врач – не лабораторное оборудование с расширенным функционалом. А во взаимодействии людей всегда возможны субъективные ошибки и искажения, которые нужно стремиться исключить. Необязательно подтасовывать факты и жонглировать статистикой специально – повлиять на результаты исследований можно и невольно. Поэтому «золотым стандартом» доказательной медицины считаются двойные слепые плацебо-контролируемые испытания, результаты которых максимально приближены к объективности.

Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги.

По такому запросу в PubMed нашлось лишь пять научных статей. Три из них сравнивают эффективность свечей марки Виферон и таблеток Арбидол, или Виферона, Арбидола и плацебо – свечей с маслом какао вместо действующего вещества. Победителем в них выходят свечи Виферон, но по стандартам доказательной медицины неправильно сравнивать такие разные лекарственные формы, да и группы пациентов во всех случаях около сотни человек (разделенные на принимающих Виферон, Арбидол и плацебо). Все три статьи опубликованы разработчиками Виферона в русскоязычных научных журналах с печально низкими значениями импакт-фактора (показатель «влиятельности» журнала, основывающийся на цитируемости его статей).

Главное – на чьей стороне АРБИТР

Еще одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование провели китайские ученые. Но и оно статистически небезупречно, что видно даже из вводной части статьи. Сначала авторы пишут, что в нем поучаствовали 232 пациента. Потом 113 попало в группу Арбидола, а 109 – в группу плацебо (в сумме это уже 222 человека). Однако дальше говорится, что 22 человека выбыло, и до конца дошло 210. В итоге в группе Арбидола осталось всего 102 человека (выбыло 11), а из группы таблеток-пустышек выбыло всего двое. Это уже кажется странным. Вы думаете, что выводы были сделаны на основании данных по 210 пациентам? Нет, только по 125, у которых диагноз «грипп» был подтвержден в лаборатории. После всех этих странных манипуляций выздоровление в группе Арбидола оказалось быстрее на 24 часа (72 против 96).

Однако российский научный журнал «Современная медицина», который в статье «Рекомендации по диагностике и лечению острых респираторных вирусных инфекции у взрослых больных» присваивает умифеновиру уровень доказательности «1++» («мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок»). Кстати, о журнале неизвестно, рецензируемый ли он (проверяют ли статьи перед публикацией ученые, не входящие в редколлегию журнала), а в список ВАК он не включен.

Сравните эти рекомендации с руководством, написанное специалистами Всемирной организации здравоохранения (The World Health Organization, WHO), о котором производители Арбидола решили не упоминать на сайте. Оно оценивает доказательную базу разных лекарств от гриппа. Оптимистичный обзор существующих исследований Арбидола авторы назвали неполным и порекомендовали «интерпретировать его результаты с осторожностью», потому что о дизайне исследований в нем предоставлено мало информации.

Гораздо больше информации могло бы предоставить нам многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование АРБИТР, которое было запущено 22 сентября 2011 года. Всего (считая контактных лиц) в него было включено 448 пациентов, в группу терапии вошло 293, но вот к публикации промежуточных результатов в 2015 году больных оказывается лишь 119. Грипп у них диагностировали в лаборатории либо «предположили» по внешним признакам, что тоже может дать не совсем точные результаты. Половину из них лечат плацебо, другую половину – Арбидолом.

Это исследование было зарегистрировано на сайте клинических исследований американских Национальных институтов здоровья ClinicalTrials.gov (учреждение Департамента здравоохранения США) и уже должно было быть завершено, но с 2013 года по непонятным причинам обновлений на сайте нет.

Indicator.Ru рекомендует: подождите результатов

Ситуация со многими препаратами, изобретенными в нашей стране, печальна. По сути, законодательство СССР позволяло (и российское законодательство продолжает эту традицию) регистрировать препараты, действие которых не доказано исследованиями, не оставляющими никаких сомнений в эффективности таких лекарств. Двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний (если они есть) даже спустя десятилетия после регистрации оказывается одно или два. Бывает так, что их проводят на весьма скромном количестве пациентов, часть из которых куда-то девается в ходе исследования, и никто не сообщает, куда. Статьи с такими статистическими «увиливаниями» не принимают в уважаемые международные научные журналы.

До тех пор, пока покупатели доверяют рекламе больше, чем научным аргументам, производители будут продолжать продавать лекарства с недоказанной эффективностью. Тогда выделить действительно работающий препарат из сонма многообещающих пустышек, активных на животных, в пробирке или только в теории, будет невозможно. По крайней мере, до того, как вы потратите на него деньги. Даже и после покупки лекарства бывает трудно понять, помогло ли вам оно, или вы столкнулись с эффектом плацебо. А может, это просто естественное выздоровление наступило чуть раньше, чем обычно? Вряд ли покупателю все равно, спасло его самовнушение или лекарство.

В случае с Арбидолом делать официальные выводы до публикации результатов исследования АРБИТР не стоит, особенно потому, что так недавно появилось вполне правдоподобное описание механизма его действия. Но и само это исследование проводится всего на 119 пациентах, что тоже не так уж и много. До его завершения точно рано гордиться «первым российским противовирусным препаратом»

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.

Популярные темы
illustration Created with Sketch.
Задайте ваш вопрос
Задать вопрос
Новости партнеров
Новости партнеров