Международный день редких (орфанных) заболеваний отмечают 29 февраля. И пусть в 2025-м этой даты не случилось, у нас есть веский повод поговорить о таких болезнях. В мире зафиксировано более восьми тысяч редких заболеваний. Девять из десяти — это наследственные или врожденные болезни. Одна из самых известных и распространенных — гемофилия. Недуг, окруженный ореолом мистики и трагизма. «Королевская болезнь», которой страдали потомки английской королевы Виктории, в том числе сын российского царя Николая II. Гемофилия вызывает проблемы со свертываемостью крови и часто приводит к кровоизлияниям в суставы, внутренние органы и мозг. Эта болезнь передается по женской линии, но проявляется в основном у мужчин. О том, как борется с гемофилией современная медицина, «Газете.Ru» рассказал доктор медицинских наук, профессор Вадим Птушкин. Что может предложить людям с гемофилией современная медицина? — Основным методом лечения гемофилии на сегодняшний день является заместительная терапия специализированными белками или факторами свертывания. У пациентов с гемофилией организм не вырабатывает такие специальные белки, отвечающие за свертывание крови, или разрушает их при иммунном конфликте. Чаще всего это врожденная неспособность продуцировать факторы VIII и IX. Заместительная факторная терапия обеспечивает введение этих белков в организм больного, что позволяет на время восстановить свертывание крови и остановить кровотечение при его возникновении. Однако у такого метода есть целый ряд недостатков. Заместительная терапия требует постоянного внутривенного введения препаратов: от одного до трех раз в неделю при тяжелой гемофилии, что существенно снижает качество жизни пациентов. В целом ряде случаев это лечение не дает пациентам возможности вести активный образ жизни. Уровень фактора свертываемости в крови быстро снижается, серьезные физические нагрузки становятся опасными, так как возникает риск кровоизлияний в суставы или внутренних кровотечений. Существует и так называемая нефакторная терапия: она позволяет имитировать действие факторов с помощью моноклональных антител, формирующих обходные связи между факторами. Однако эффективность этой терапии в большинстве случаев не позволяет рассчитывать на выраженное свертывающее действие. Кроме того, эти препараты также необходимо периодически вводить пациенту на протяжении всей жизни. Таким образом, современная факторная и нефакторная терапия позволяют достигать субоптимального уровня лечения. Это значит, что мы снижаем риски тяжелых геморрагических осложнений, но в большинстве случаев не даем больным гемофилией свободы жить как здоровые люди. Опросы пациентов с гемофилией во многих странах мира свидетельствуют о значимых проблемах с трудоустройством, формированием близких отношений, развитием тревожности и депрессии. Современная медицина стремится эти недостатки нивелировать. Вы говорите о генной терапии? Расскажите, как она работает. — Генная терапия — это самый современный метод, который можно предложить больным гемофилией. Задача генной терапии — помочь организму синтезировать фактор свертываемости самостоятельно. Для этого необходимо заместить дефектный ген, который с рождения не способен вырабатывать активный фактор VIII или IX, на здоровый ген. Мы доставляем этот ген с помощью терапии в организм больных гемофилией, и этот ген запускает производство необходимых белков. Объясните, пожалуйста, механизм. Как можно внедрить какие-то дополнительные гены в организм взрослого человека? — У взрослого человека имеется полный набор генов, и новые гены у него не образуются. Чтобы нужный нам ген был внедрен и заработал внутри человека, необходим достаточно сложный биологический конструкт. Мы знаем, что любое вирусное заболевание — это внедрение гена вируса, который начинает внутри организма вырабатывать нужный вирусу для воспроизводства белок. На этом механизме и основана схема генотерапии полезными генами. Получается, вы буквально «доставляете» в организм человека здоровые гены? — Мы берем вирусную оболочку, которая способна внедряться в клетки взрослого организма, и помещаем в нее необходимый нам ген. Получившаяся конструкция внедряется в соматическую клетку, в случае с гемофилией — в гепатоциты (гепатоцит — это основная клетка печени. — прим. ред.). При внутривенном введении такого генотерапевтического препарата рекомбинантные вирусные частицы, содержащие ген фактора IX или VIII, вместе с регулятором их активности проникают в целевые клетки, что приводит к стабильной работе гена и продукции соответствующего белка. В результате фактор свертывания крови выходит из этих клеток в кровь и восстанавливает нормальную ее способность к свертыванию. Кажется, что все просто, но в реальности это достаточно сложный процесс. Во-первых, нужно найти подходящий вирус, безопасный для носителя, и чтобы к нему не было широко распространенного в популяции иммунитета. Ведь если организм уже контактировал с этим вирусом, то на него вырабатываются нейтрализующие антитела, которые могут помешать нашей генотерапии. Сейчас проводится исследование российского генного препарата. Вот для него ученые взяли за основу аденоассоциированный вирус. Он подходит для этих целей, потому что в природе содержит ДНК и является достаточно низкоиммуногенным для человека, а значит, наша иммунная система толерантна к его присутствию в организме. Именно оболочка аденоассоциированного вируса использована для внедрения гена фактора свертывания в клетки печени. Второй важной задачей было получить версию гена фактора IX, которая бы сохраняла высокий уровень экспрессии активного фактора. Для этого специалистами компании BIOCAD была разработана уникальная кодон-оптимизированная нуклеотидная последовательность гена фактора IX, обладающая высоким уровнем продукции белка фактора IX в целевых клетках. Для повышения активности самого белка был использован ген фактора IX с природной мутацией Padua (Падуа), повышающей активность целевого белка. Особенностью этой мутации является то, что каждая молекула продуцируемого мутантного фактора имеет в несколько раз большую активность, чем природный нормальный фактор IX. Таким образом, был получен активный генетический материал, который можно полностью упаковать в очень маленьком пространстве под оболочкой аденовируса человека. И наконец, третья задача заключалась в том, чтобы после доставки вируса в клетку нужный нам ген заработал должным образом. Ее тоже удалось решить. К молекуле гена фактора IX была добавлена частица промотора или активатора гена, специфичного для клеток печени. Даже небольшое количество клеток печени в наших исследованиях было способно после контакта с этим препаратом вырабатывать достаточное количество активного белка фактора IX, чтобы нормализовывать свертывание крови у пациентов с гемофилией. А есть ли аналоги у российской разработки? — Подобные работы достаточно интенсивно ведутся последние пять лет во всем мире. Есть очень много компаний, которые исследуют возможности генной терапии. Но это непростая задача, она оказалась по плечу лишь немногим. На данный момент есть два зарегистрированных генных препарата от гемофилии В и один от гемофилии А, проводятся клинические исследования как минимум трех лекарственных препаратов, в том числе исследуется российский препарат от BIOCAD, который на промежуточных данных уже показал положительный клинический результат и уверенный профиль безопасности. Клиническое исследование еще идет, и наблюдение продолжается. Как вообще проходят клинические исследования нового препарата? Чем отличаются различные фазы клинического исследования? — Клинические исследования формализованы. Есть набор тестов, которые необходимо пройти от лаборатории до того момента, когда лекарственное средство получит разрешение на клиническое применение. Сначала вы должны убедиться в том, что препарат активен, то есть он выполняет ту функцию, ради которой создавался. Это можно делать в клеточной культуре или на модели заболевания у животных. После этого начинаются клинические исследования. Первая фаза позволяет определить, насколько препарат эффективен, безопасен, и подобрать лучшую его дозу. Второй этап клинического исследования посвящен определению его эффективности в оптимальной дозе. В нашем исследовании первая и вторая фаза были совмещены, так как пациентов с орфанными заболеваниями немного, поэтому когорты с хорошей эффективностью и переносимостью переходили в следующую фазу для разумного сокращения времени исследования. В третьей фазе исследуемый препарат сравнивается с установленным стандартом лечения, известным на сегодняшний день. На каждом этапе фиксируются показатели эффективности и все нежелательные реакции. Все отчеты направляются в Минздрав России, который рассматривает данные об эффективности и безопасности исследуемого препарата и принимает решение о регистрации. Сколько времени обычно уходит на клинические исследования? — Некоторые исследования проводятся на протяжении пяти-семи лет, иногда больше. В отношении препаратов для лечения гемофилии этот срок может быть меньше, потому что критерии эффективности можно легко фиксировать — это уровень фактора свертываемости крови пациентов и количество кровотечений. В феврале 2023 года Минздрав выдал разрешение на проведение совмещенной первой и второй фазы клинического исследования. А что было дальше? Сколько человек приняли участие в клинических исследованиях? Как долго они продолжались? И, собственно, какие результаты получены? — На сегодняшний день в клиническом исследовании принимает участие 22 пациента с тяжелой формой гемофилии. Они разделены на группы, и каждая получила разную дозу исследуемого лекарственного препарата. На начальной минимальной дозе мы уже наблюдали быстрый ответ организма: через 10 дней уровень фактора свертываемости крови увеличился с 1 до 30–50% от его нормального содержания, то есть в 50 раз. Однако у некоторых пациентов на минимальной дозе уровень фактора снизился после первоначального подъема. При повышении дозы эффект стал более стабильным: в течение полугода фактор свертываемости оставался на высоком уровне, что позволяло пациентам вести активную жизнь без риска геморрагических осложнений. Мы зафиксировали высокую эффективность определенных доз исследуемого препарата. Участники исследования — мужчины. Но женщины тоже страдают от этого заболевания, им препарат не подойдет? — Здесь нет никакой дискриминации. Проблема женской гемофилии биологически связана с другим механизмом развития дефицита фактора свертывания. Дело в том, что иногда организм начинает бороться со своими собственными белками. Этот процесс называется аутоиммунным. Такие заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, — это проявление аутоиммунной реакции организма на свои собственные белки. Иногда под удар попадают белки свертывания крови — это уже известные нам фактор VIII и фактор IX. Организм начинает вырабатывать антитела к этим белкам и инактивировать их. Этот вариант гемофилии получил название ингибиторной гемофилии, именно она развивается у женщин. В этом случае весь поступающий в кровь фактор быстро разрушается, и кровь перестает свертываться. У мужчин, получающих заместительную факторную терапию, ингибиторная гемофилия может развиваться в 10–15% случаев. В этом исследовании действие препарата при ингибиторной гемофилии не изучается. Зачем пытаться продуцировать факторы свертываемости, если организм их тут же атакует и нейтрализует. Есть ли у исследуемого препарата негативные побочные действия? — В ходе проводимого клинического исследования не было тяжелых нежелательных явлений, профиль безопасности хороший. Однако такое потенциально возможно, как и с любым лекарством. Мы тщательно отслеживаем и проверяем уровень печеночных ферментов. Если возникают какие-либо изменения в состоянии гепатоцитов, мы можем временно применить механизмы дополнительной иммуносупрессии для поддержки пациента. На данный момент мы не наблюдаем тяжелых осложнений, и в большинстве случаев в этом нет необходимости. Все лекарства допускаются к медицинскому применению (получают регистрационное удостоверение) только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, параметров безопасности и эффективности. В декабре 2024 года было выдано разрешение на проведение третьей фазы клинических исследований. Что будет дальше? Как будет проходить третья фаза исследования? — Теперь начинаются более масштабные исследования. Безопасная и эффективная доза лекарства, установленная в ходе I–II фазы, будет применяться у более широкого круга пациентов. Предстоит сравнение со стандартными методами лечения, в нашем случае — с заместительной терапией. Исследования I–II фазы также продолжаются. Дело в том, что гемофилия В — достаточно редкое заболевание, от него страдает один мужчина из 100 000. К тому же в исследовании могут принять участие только пациенты с тяжелой формой, когда содержание факторов составляет менее 2% от нормы. Так что мы имеем дело с очень узкой группой пациентов, и расширить число участников нам совсем непросто. Но есть задачи, которые мы не можем решить с небольшой группой участников. Для решения этой задачи расширяется число центров, принимающих участие в исследовании. Клиническое исследование проводится в медицинских центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Уфы, Самары, Челябинска, Новосибирска, Кирова. Аналогичное исследование проходит в Республике Беларусь — в Минске и Гомеле. Важно понимать, что чем скорее удастся набрать группу пациентов для участия в клиническом исследовании, тем быстрее мы получим статистически значимые выводы. А значит, завершим изучение исследуемого препарата и, надеемся, сделаем новую опцию терапии доступной для тех, кому она так необходима.