Откуда живая клетка знает, какой нужно стать? Нобелевская премия-2024 по медицине и физиологии

7 октября объявлены лауреаты Нобелевской премии по медицине и физиологии 2024 года. Ими стали Виктор Эмброс (Массачусетский университет) и Гэри Равкан (Гарвардская медицинская школа) «за открытие микроРНК и ее роли в посттранскрипционной регуляции генов». Их новаторское открытие выявило совершенно новый принцип регуляции генов, который оказался существенным для многоклеточных организмов, включая людей.

Павел Волчков кандидат биологических наук, исполнительный директор Центра живых систем и заведующий лабораторией геномной инженерии МФТИ

Премия Виктора Эмброса и Гэри Равкана этого года очень сильно пересекается с «нобелевкой», которую вручили в 2006 году Эндрю Файеру и Крэйгу Мэллоу за открытие РНК-интерференции. Они обнаружили этот механизм в растениях, и описывали его как средство борьбы растений с вирусами. Потом выяснилось, что это такой глобальный, всеобъемлющий механизм, который есть еще и у животных, в общем-то, практически у всех, — он нужен в основном многоклеточным.

Причина очень проста. Допустим, у нас и у круглых червей Caenorhabditis elegans примерно одинаковое количество генов. Это странно: у них всего около 1000 соматических клеток, а у человека — около тридцати триллионов.

Нюанс заключается в том, что поскольку организм стал многоклеточным, у него появилась возможность специализировать клетки. То есть, одни клетки стали, допустим, поверхностными, как у нас, клетки кожи, а другие — стали устилать внутренние органы, вроде клеток кишечника, похожих на кожные. Другие составили опорно-двигательную систему: мышцы, хрящи, кости и пр.

То есть эволюции нужно было «придумать» систему регуляции генов так, чтобы можно было, комбинируя имеющееся количество генов, создавать разные программы для разных типов клеток. Одним из инструментов стала РНК-интерференция.

Термин «интерференция» происходит от латинских слов: inter — «между» и «ferens» — несущий, переносящий. То есть это процесс, когда что-то куда-то вторгается, чему-то мешает. В данном случае РНК-интерференция мешает трансляции (процесс синтеза белка из аминокислот на матрице матричной РНК). Но также РНК-интерференция может быть на стадии транскрипции (процесс синтеза РНК с использованием ДНК в качестве матрицы). В любом случае, РНК-интерференция мешает либо синтезу белка, либо синтезу мРНК. Таким образом, это один из механизмов, благодаря которому составляется программа, по которой формируется та или иная клетка.

У животных за РНК-интерференцию, по большей части, отвечает микроРНК. От нее зависят те самые направляющие механизмы, которые позволяют системно изменить определенную программу.

Эмброс и Равкан вначале нашли конкретную пару, то есть микроРНК и ее таргетную матричную РНК, которую она блокирует. Но на самом деле, обычно мишеней существенно больше, чем одна. Например, я, занимаясь изучением РНК-интерференции на мышах, работал с нокаутом miR-142. Если «отключить» эту микроРНК, то у животного будут серьезные проблемы с иммунной и кроветворной системами. Почему так происходит? Оказывается, у этой микроРНК более 2000 таргетов. То есть более 2000 молекул, которые она регулирует.

Конкретные последовательности микроРНК эволюционно отбирались, чтобы редактировать не один ген, а сразу много, то есть фактически системно перенастраивать трансляционную программу клетки. И таким образом мы получаем системные настройки, которые позволяют мышечной клетке быть мышечной, нейрону — стать нейроном и так далее.

Еще до вручения первой Нобелевской премии 2006 года был огромный рост интереса к РНК-интерференции. Это открытие пытались капитализировать, в разные компании, которые занимались созданием монотерапии на основе РНК-интерференции, были вложены огромные инвестиции. Вот. И, собственно говоря, за последние 25 лет так ничего такого значимого создано и не было. Почему? На мой взгляд, из-за ложного целеполагания: открытие пытались вписать в контекст норм современной фармацевтики — пытаются создать селективный ингибитор одного конкретного белка. И в этом проблема, потому что микроРНК в частности и РНК-интерференция в целом, это механизм широкого действия т.е. неселективный (неизбирательный, работающие только в одной точке).

Однако с помощью РНК-интерференции было выявлено огромное количество биологических таргетов для различных процессов. Проще говоря, участков генов, от подавления или активации которых зависит развитие многих болезней. Преимущественно, конечно, это онкология, аутоиммунные, сердечно-сосудистые заболевания. И именно благодаря использованию РНК-интерференции на этапе исследования мы сейчас имеем большое количество очень хороших препаратов на основе малой химии. Они не являются продуктом РНК-интерференции, воздействуют другими способами, но создание их стало возможным за счет того, что были использованы скрининг на основе РНК-интерференции.

Объявлены лауреаты Нобелевской премии 2024 года по физиологии и медицине

мРНК-вакцины: за что присудили Нобелевскую премию по медицине

Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждена создателям технологии мРНК-вакцин

Naukatv.ru: главные новости