Немецкие биохимики из Вюрцбургского университета выяснили причины, из-за которых некоторые препараты для лечения рака оказывают разрушительный эффект на организм пациента. Исследование опубликовано в научном журнале EMBO Repots.
Команда установила, что небольшой белок убиквитин участвует практически во всех клеточных процессах нашего организма: он управляет стабильностью и функцией подавляющего большинства других белков. Когда он связывается с другими белками, они высвобождаются для дальнейшего распада.
Эту маркировку можно обратить вспять с помощью специальных ферментов. Известно, что фермент USP28 стабилизирует белки, которые важны для роста и деления клеток. Они же могут играть важную роль в росте раковых опухолей.
Чтобы снизить стабильность этих белков и тем самым подавить развитие новообразований, были разработаны ингибиторы USP28. Эти вещества, составляющие основу многих разрабатываемых в настоящее время противораковых препаратов, нарушают деление клеток, блокируя целевой фермент.
Проблема в том, что они часто действуют не только против USP28, но и против USP25, близкородственного фермента, который отделяет убиквитин от других белков и считается ключевым элементом иммунной системы.
Исследователи обнаружили, почему ингибиторы нацелены не только на USP28, но и на USP25.
В рамках проекта команда использовала рентгеновскую кристаллографию для анализа структуры USP28 в сочетании с тремя ингибиторами «AZ1», «Висмодегиб» и «FT206» и, таким образом, определила место пространственного связывания.
Дальнейшие биохимические эксперименты с USP25 показали, что точки связывания ингибиторов с USP28 и USP25 идентичны.
По словам исследователей, открытие поможет найти более специфических лекарств с меньшим количеством побочных эффектов.