Двух «зайцев» одним препаратом: разработка российских ученых поможет подобрать оптимальную систему доставки лекарства от давления и депрессии

Ученые исследовали физико-химические характеристики лекарственного средства, принимаемого при проблемах с сердечно-сосудистой системой и депрессивном расстройстве, — надолола. Авторы экспериментально выяснили, как это вещество распределяется в организме, растворяется в жидкостях и проникает через клеточные мембраны. Исследователи обнаружили взаимосвязь между коэффициентами распределения лекарственного препарата и коэффициентами его проницаемости при различных температурах. Эти данные помогут медикам прогнозировать, насколько хорошо лекарство проникает через стенки кишечника и достигает своих мишеней в организме. Результаты исследования опубликованы в Journal of Molecular Liquids.В большинстве случаев люди, переболевшие COVID-19, сталкиваются с обострением хронических сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, из-за тяжести инфекции, неопределенности прогноза развивающегося заболевания, социальной изоляции и чрезмерного эмоционального стресса COVID-19 часто приводит к развитию разнообразных ментальных проблем. Депрессия — одно из наиболее вероятных психоэмоциональных расстройств у пациентов с развивающейся или перенесенной коронавирусной инфекцией. Согласно оценкам, ее испытывает 3,8% населения, в том числе 5% взрослых людей (4% мужчин и 6% женщин) и 5,7% людей в возрасте старше 60 лет. Во всем мире от депрессии страдает порядка 280 миллионов человек. Кроме того, это расстройство в целом характерно для пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Депрессия не только рассматривается как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но может также способствовать снижению эффективности их лечения.Один из возможных путей решения этой проблемы — терапия несколькими препаратами. Однако одновременный прием лекарств от депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний чреват осложнениями из-за проблем с сочетаемостью компонентов, дозированием, графиком приема. Исключить возможный риск можно, отдав предпочтение одному лекарству, способному помочь с лечением сразу двух заболеваний. Особый интерес представляет препарат надолол. Он используется для лечения гипертонии, стенокардии, аритмии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Надолол замедляет сердечный ритм, уменьшает силу сокращений сердца и расширяет сосуды, тем самым снижая артериальное давление и улучшая кровоснабжение сердца. Это позволяет облегчить общее состояние пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Также известно, что бета-блокаторы, в том числе надолол, могут использоваться для облегчения состояния пациентов с симптомами тревожности и депрессии. При этом они имеют некоторые преимущества перед другими антидепрессантами, так как хорошо переносятся пациентами и не оказывают сильного воздействия на когнитивные способности.Одно из необходимых для антидепрессантов свойств — способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер (или барьер «кровь — мозг»). Не менее важное свойство любых пероральных лекарственных средств — проницаемость через мембраны кишечного эпителия. Однако на данный момент в науке собрано недостаточно данных о физико-химических свойствах надолола, которые позволили бы говорить о его способности проникать через эти барьеры.Ученые из Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (Иваново) исследовали фармакологически значимые физико-химические свойства надолола: распределение, растворимость и проницаемость в растворах, моделирующих биологические среды. В ходе эксперимента авторы погружали действующее вещество в водные растворы, моделирующие среду желудка, плазмы крови и кишечника при нескольких температурах. Оказалось, что растворимость и коэффициенты распределения надолола увеличиваются с ростом температуры, а вот изменения кислотности среды не оказывают сильного влияния.С помощью искусственных полупроницаемых мембран и модельных систем распределения авторы смоделировали проникновение лекарственного вещества соответственно через мембрану кишечного эпителия и гематоэнцефалический барьер. В ходе эксперимента исследователи добавляли надолол в систему двух несмешивающихся растворителей, состоящую из воды и органического растворителя (октанола или гексана), и встряхивали ее в течение определенного времени, чтобы препарат тем или иным образом распределился между водной и гидрофобной фазами в зависимости от его физико-химических свойств. Исследование показало, что при температуре 25 °С в двухфазной системе, состоящей из воды и октанола, соединение примерно поровну распределяется между фазами. И наоборот, в системе «гексан — вода» равновесие существенно смещено в органическую фазу.Авторы также изучили растворимость надолола при помощи метода изотермического насыщения, суть которого заключается в получении насыщенного раствора надолола в органическом растворителе и измерении его концентрации. Эксперимент проводили при стандартной температуре 25 °С и температурах, характерных для человеческого организма (37 °С и 40 °С).Чтобы исследовать проницаемость (процесс переноса) лекарственного соединения через клеточные мембраны, авторы использовали ячейку Франца и искусственную мембрану PermeaPad, по составу приближенную к реальным биологическим мембранам кишечного эпителия. Наблюдения показали, что с ростом температуры от 25 до 40 °С проницаемость надолола увеличивалась более чем в 2 раза. Авторы также обнаружили линейную зависимость между коэффициентами распределения и проницаемости при различных температурах.«Значения растворимости и коэффициентов распределения надолола увеличиваются с ростом температуры. Продемонстрировано экспоненциальное увеличение мембранной проницаемости с ростом температуры. Полученные результаты позволят определить, какие вещества необходимо ввести в состав пероральных форм надолола для создания наиболее эффективных систем доставки. Таким образом, наше исследование может иметь практическое применение в составе комбинированной терапии, направленной не только на лечение сердечно-сосудистых нарушений, но и на купирование симптомов тревожных и депрессивных состояний», — рассказывает участник проекта Татьяна Волкова, старший научный сотрудник Института химии растворов.