Ученые Медицинской школы Вашингтонского университета объяснили загадочный случай колумбийки, которая избежала наследственной формы болезни Альцгеймера, несмотря на то, что ее родственники заболевали ранней деменцией в 40 лет. Согласно результатам исследования, опубликованного в журнале Cell, от болезни ее защитили редкие варианты гена APOE.
Специалисты показали, что у женщины обе копии гена APOE, переданные от отца и матери, имели так называемую мутацию Крайстчерч. Ген APOE участвует в активации иммунных клеток мозга и является самым важным генетическим фактором риска развития болезни. В отличие от мутации Крайстчерч, которая известна своим протекторным действием в отношении болезни Альцгеймера, другие варианты гена APOE могут удваивать или утраивать риск деменции.
В ходе лабораторных экспериментов с участием генетически модифицированных мышей ученые выяснили, что мутация Крайстчерч разрывает связь между ранней фазой болезни Альцгеймера, когда в мозге накапливается белок, называемый бета-амилоидом, и поздней фазой, когда накапливается другой белок, называемый тау, вызывая упадок когнитивных функций. Таким образом, у пациентки отсутствовали симптомы болезни, несмотря на значительный уровень бета-амилоидов в ее мозге.
Болезнь Альцгеймера развивается в течение примерно 30 лет. Первые два десятилетия амилоид медленно накапливается в мозге, не вызывая побочных эффектов. Однако когда уровень амилоида достигает критической точки, начинается вторая фаза, которая включает в себя множество взаимосвязанных деструктивных процессов. Тау-белок образует нейрофибриллярные клубки, которые распространяются по мозгу, вызывая повреждения нейронов. На этой стадии уже не существует известных способов остановить или замедлить нейродегенерацию.
Родственники пациентки несли мутацию в гене под названием «пресенилин-1», из-за которой накапливание амилоида начинается в 20-летнем возрасте, в результате чего они быстро достигали фазы генерации нейрофибриллярных клубков. Сама колумбийка пока является единственным известным в мире человеком, который имеет комбинацию мутации в пресенилине-1 и мутации Крайстчерч. Последняя способствовала активации микроглии, которая удаляла агрегаты тау-белка.
Если ученым удастся сымитировать эффект мутации Крайстчерч, это откроет путь к разработке препаратов, делающих накопление амилоида безвредным.