Как укус клеща может "сделать" вегетарианцем? Ответ — в отрывке из книги про аллергию

Аллергия — одно из самых распространенных заболеваний в мире. Так, например, по оценкам Института иммунологии ФМБА России, от той или иной ее разновидности страдает примерно треть населения Земли. И в своей книге Тереза Макфейл вместе с биологами, врачами и пациентами пытается объяснить, что собой представляет аллергия, почему возникает и как с ней бороться.

Что касается второго вопроса, то автор делает заключение, цитируя доктора Гуржит Хурана Херши из детской больницы Цинциннати: "Нет какой-то одной причины. Если бы она была одна, мы бы уже давно ее обнаружили и во всем разобрались". Свою лепту вносит и генетика, и внешние факторы, и образ жизни отдельного человека, и антропогенное влияние на окружающую среду. Аллергия на альфа-гал, о которой рассказывается в приведенном отрывке, интересна как раз с точки зрения изменения климата.

Изучение причин аллергии — сложный и дорогостоящий процесс.

"Уже на заре аллергологии людям было что сказать о том, почему возникает аллергия, — напоминает доктор Стив Галли. — Но… они ошибались — например, насчет арахиса, которого якобы нужно было избегать. Мы узнаем об аллергии все больше и больше, и, соответственно, теория о том, что ее вызывает, меняется и отражает лишь то, что известно в конкретный момент. Я бы сказал так: в отсутствие неоспоримых улик нельзя с уверенностью сказать, в чем истинная причина возникновения аллергии".

У нас нет ни одной неоспоримой улики, ни одного "орудия убийства с отпечатками пальцев". У нас их несколько — и все вызывают одинаковые подозрения. Фигурально выражаясь, в нашем лесу несколько небольших очагов пожара, которые создают огромную дымовую завесу. Именно она стоит между нами и успешным тушением пожара аллергии. Чтобы показать, насколько сложной может быть эта причинно-следственная связь, давайте обратимся к последней обнаруженной аллергии — так называемой аллергии на мясо.

Впервые я услышала об этой форме аллергии во время ужина с коллегами. Мы проводили собеседования на новую должность в нашем отделе и по установившейся традиции приглашали в кафе очередного кандидата. Пока мы изучали меню, замечательная женщина, которую мы хотели взять на работу (она была антропологом и изучала проблемы загрязнения воды в сельском хозяйстве), упомянула, что ей нельзя есть красное мясо.

"Несколько лет назад меня укусил клещ, и развилась аллергия на любое красное мясо, — объяснила она, заказывая курицу. — Все не так страшно, никакой анафилаксии. Просто мне делается нехорошо, и начинается крапивница".

Меня очень заинтересовал этот случай, поскольку работа над книгой уже шла полным ходом. Я захотела расспросить нашу кандидатку. Оказалось, что они с партнером переехали в Теннесси, когда она устроилась на новую работу после окончания аспирантуры. Она обожала природу, а ее работа была связана с изучением сельского хозяйства, поэтому она проводила уйму времени на свежем воздухе, бродя по водоразделам рек и прогуливаясь по окраинам ферм, где высокие дикие травы соседствовали с возделанными полями. Другими словами, она постоянно находилась там, где был настоящий рай для клещей. И хотя мою собеседницу нисколько не удивляло, что после прогулок на ней сидело сразу несколько клещей, новый диагноз — аллергия на альфа-гал, или аллергия на мясо млекопитающих, — стал для нее полной неожиданностью.

Реакция на альфа-гал — это аллергия XXI в. В отличие от респираторной, кожной и пищевой аллергий, это расстройство было впервые обнаружено в начале 2000-х гг. Идеальная иллюстрация тезиса, что причина аллергии — совокупность иммунных реакций, изменения климата и нашего образа жизни, а также антропогенных экологических вмешательств в естественную среду. Команда ученых, исследующих необычные иммунные реакции на новое лекарство от рака, смогла частично распутать этот клубок.

Обратимся к доктору Томасу Платтс-Миллсу.

Платтс-Миллс, британец, общительный и приветливый, — директор отделения аллергологии и клинической иммунологии Медицинской школы Вирджинского университета. Мы разговаривали по телефону больше часа в разгар второй волны пандемии COVID-19. Он часто прерывал наш разговор, чтобы рассказать шутку или историю об одном из своих родственников (довольно примечательных людей, судя по всему). Он сразу оговорился, что ему не нравится, когда говорят об "эпидемии" аллергии. Будь это эпидемия, рассуждает он, показатели заболеваемости поллинозом, астмой, экземой и пищевой аллергией возросли бы резко и одновременно. Но это не так — всё куда интереснее: сначала возросла заболеваемость поллинозом, затем, в 1960–1970-х гг., начался стремительный рост астмы, а в 1980-х и 1990-х резко подскочили показатели экземы и пищевой аллергии. В последнее время встречается все больше форм аллергии, которые не похожи на свои аналоги: они не опосредованы реакциями IgE-антител. Одна из этих форм — эозинофильный эзофагит (ЭоЭ), с которым мы снова встретимся в следующей главе, а другая — аллергия на альфа-гал.

Последняя формально классифицируется как пищевая аллергия, однако это иммунная реакция на молекулу сахара, встречающуюся в мясе большинства млекопитающих (галактоза-альфа-1,3-галактоза, или альфа-гал), а не на белок, что куда более типично. Эту аллергию "запускает" укус клеща. Сам процесс похож на возникновение чувствительности иммунной системы к белкам арахиса, когда они проникают через кожный барьер. Когда нас кусает клещ, его слюна проходит через этот барьер. Слюна клеща сама по себе раздражает наши клетки и обычно вызывает зуд в месте укуса, но иногда в ней содержатся следы альфа-гала, особенно если до этого клещ питался кровью млекопитающего наподобие оленя, чей организм вырабатывает альфа-гал. Сразу после укуса наши клетки приучаются ассоциировать альфа-гал (безвредную молекулу сахара) с клещами (вредными паразитами). У некоторых людей такая комбинация вызывает новую аллергию, которая провоцируется употреблением мяса, содержащего этот сахар.

В настоящее время аллергия на альфа-гал распространяется в США, поскольку клещи под названием Amblyomma americanum (американцы именуют их "одинокая звезда"), которые в первую очередь и вызывают ее развитие, вытесняются на север из-за расширения ареала огненных муравьев, охотящихся на клещей, а также в силу климатических и других экологических изменений. Этих клещей уже обнаружили на юго-западе Коннектикута, на полуострове Кейп-Код и в Канаде — намного севернее, чем их привычный ареал (хотя трудно сказать, что может считаться "привычным" в свете каскадных последствий недавних изменений климата).

История открытия аллергии на альфа-гал длинна и извилиста. Она похожа на детектив: главный сыщик Том Платтс-Миллс пытается раскрыть сложное дело.

"Все началось с цетуксимаба, — говорит Том. — Это моноклональное антитело, используемое для лечения рака. Мы знали, что этот препарат вызвал бурную реакцию в Вирджинии еще за два года до того, как стал доступен широкой публике".

Интересно, что исследование препарата было внезапно прервано после того, как предпринимательницу Марту Стюарт приговорили к тюремному заключению за продажу 4000 акций биофармацевтической компании ImClone (разработчика цетуксимаба) за день до того, как их цена резко упала. А упала она после новостей о том, что Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) приняло решение не допускать цетуксимаб на рынок. Люди на долгое время потеряли интерес к этому препарату. Но постепенно исследования начали возобновляться. И именно во время нового всплеска заинтересованности цетуксимабом онкологическая клиника в Арканзасе сообщила о смерти пациента от анафилаксии после первого введения лекарства. Еще несколько человек также сообщили о негативных иммунных реакциях на препарат. Это означало, что у онкологических больных не возникало аллергии на цетуксимаб, она уже была у них. Вопрос: как так вышло?

Учитывая опыт Тома в области иммунологии, его подключили к расследованию. Он попросил предоставить ему сыворотку крови пациентов, участвовавших в исследовании, в частности кровь, взятую у них до того, как они приняли экспериментальный препарат. Компания Bristol Myers Squibb, проводившая испытания, стремилась выяснить, что пошло не так, и помогла Тому связаться с онкологами из Университета Вандербилта в Теннесси. В итоге Том получил сыворотку крови примерно от 40 пациентов и 40 соответствующих контрольных групп (тоже из Теннесси). Его исследовательская группа, измерив реакцию антител в каждом образце, обнаружила, что у пациентов, которые отрицательно реагировали на цетуксимаб, наблюдалась реакция IgE-антител к молекуле препарата, указывающая на аллергию. Пациенты без ответа антител не испытывали реакции на препарат.

Ученые заинтересовались результатами и по горячим следам нового аллергического иммунного ответа протестировали еще одну группу пациентов из Техаса. Антитела лишь одного испытуемого дали ответ на препарат. Озадаченные ученые протестировали образцы, взятые у участников Бостонского исследования. И тут ничего. Именно тогда Том догадался: то, что они наблюдали в лаборатории, не имело ничего общего с раком, а прием препарата сам по себе ни на что не повлиял. Главную роль сыграло место, где проживали испытуемые: Центральный Теннесси.

"У пациентов возникал IgE-ответ на галактозу-альфа1,3-галактозу — олигосахарид млекопитающих, или простой сахар, которого нет у людей, — объясняет Том. — У нас есть антитела к этому сахару, но нет его самого". 

Команда Платтс-Миллса изложила и опубликовала свои результаты в The New England Journal of Medicine47. Затем Том и второй автор оригинальной статьи, Белу Мирахур, отправились в ImClone, чтобы встретиться с биохимиком, ответственным за стадию гликозилирования (процесс, который стабилизирует химическую молекулу). Моноклональные антитела, лежащие в основе этого лекарства от рака, производятся в лаборатории с использованием клеток. По словам Тома, "90% моноклональных препаратов создаются из клеточной линии яичников китайского хомяка, которая не продуцирует альфа-гал". Это значит, что большинство из них совершенно безопасно, даже если у пациента есть аллергия на альфа-гал. А цетуксимаб был произведен с использованием клеток другого типа — тех, которые действительно вырабатывали молекулы этого сахара. Теперь у Тома и его команды было как неопровержимое доказательство (то самое "орудие убийства с отпечатками пальцев"), так и анализ — экспериментальный метод — для проверки наличия аллергии на альфа-гал. Воодушевившись, Том решил окончательно доказать, что именно этот сахар вызывает иммунные реакции.

"Я попросил свою команду взять кровь у всех, кто находился в клинике, и сообщить мне, у кого найдутся эти антитела!" — вспоминает Том, посмеиваясь над своей нехитрой "эврикой".

Протестировав всех, кого мог, он установил, что у некоторых его же пациентов реакция на альфа-гал была положительной.

Том признается, что изначально не поверил своим подопечным: "Все как один несли этот бред — ой, мы поели свинину, и через четыре часа у нас появлялась крапивница". На первый взгляд эти рассказы казались нелепыми — при большинстве форм пищевой аллергии все происходит очень быстро, симптомы проявляются примерно через 20 минут после приема пищи. "Если ребенок, страдающий аллергией на арахис, случайно его съест, он узнает об этом еще до того, как выйдет из кафе", — говорит Том.

Специалисты по пищевой аллергии, замечает он, нередко слышат от пациентов самые разнообразные предположения о том, чем вызваны их симптомы, и часто эти предположения просто неправдоподобны. В таких случаях в игру вступает эффект ноцебо. Проще говоря, человек, который считает, что определенные продукты вызывают негативную реакцию, будет действительно испытывать эту реакцию после их употребления, даже если на самом деле пища здесь ни при чем*. До обнаружения иммунного ответа на альфа-гал в лаборатории отсроченные реакции казались крайне маловероятными. Но, обработав первые результаты исследований своей команды, Том понял, что пациенты, скорее всего, сообщали о подлинной аллергической реакции, просто такую реакцию никто и никогда раньше не видел.

Теперь ему и его единомышленникам предстояло решить другую головоломку. Как люди в принципе приобретали чувствительность к альфа-галу? Было ли что-то общее у всех этих случаев?

Было. Во-первых, люди, у которых были обнаружены признаки реактивности на альфа-гал, проживали в одном из семи штатов: в Вирджинии, Северной Каролине, Теннесси, Кентукки, Арканзасе, Оклахоме или южной части Миссури. Если сопоставить выявленные случаи с точками на карте, у нас перед глазами образуется длинная линия, пересекающая Америку. Том поручил одному из своих лаборантов выяснить, какие еще болезни можно обнаружить в этих регионах.

После нескольких дней поисков в интернете лаборант отчитался: единственное совпадение, которое он смог найти, — это карта Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) с указанием районов вспышек пятнистой лихорадки Скалистых гор, острого инфекционного заболевания, вызываемого укусами клещей. Это была первая подсказка насчет того, что аллергия на альфа-гал тоже может быть связана с клещами. Том еще раз пообщался с пациентами, у которых была выявлена положительная реакция на этот сахар, и обнаружил, что у них была одна общая черта: они проводили огромное количество времени на свежем воздухе.

"Они занимались садоводством, ходили в походы, катались на лошадях, охотились и т.д.", — говорит Том.

Именно в этот момент история аллергии на альфа-гал становится чрезвычайно интересной с точки зрения изменения климата. Платтс-Миллс, будучи одним из ведущих мировых иммунологов и уважаемым историком аллергологии, готов утверждать: одна из причин, по которой мы до сих пор не замечали эту болезнь, заключается в том, что мы привнесли изменения в нашу экосистему. Постепенно, в течение последних нескольких десятилетий.

Обратимся к доктору Кирби Стаффорду III, главному научному сотруднику и государственному энтомологу Коннектикутского центра биологии переносчиков и зоонозных заболеваний.

У Стаффорда более чем 30-летний опыт отслеживания популяций клещей. В тот ноябрьский день 2021 г., когда мы с ним беседовали, впервые за год по-настоящему похолодало, хотя среднесуточная температура еще не опустилась ниже нуля. Мне хотелось побольше узнать о том, как изменения климата (например, более мягкие зимы) и экологические сдвиги (например, увеличение численности инвазивных видов растений) влияют на привычки клещей, особенно тех, которые вызывают реакцию на альфа-гал.

В Соединенных Штатах аллергию на мясо, как уже говорилось выше, чаще всего вызывает клещ Amblyomma americanum, или "одинокая звезда" (свое название он получил благодаря яркой точке на спине, похожей на звезду). Этот вид не особенно привередлив в еде. Их часто находят на оленях и диких индейках, они также могут питаться кровью млекопитающих среднего размера (величиной с енота) и птиц. Но, в отличие от черноногих клещей, переносящих болезнь Лайма, "одинокие звезды" не так часто кусают мелких грызунов, скажем, полевых мышей или бурундуков. Их типичным географическим ареалом до недавнего времени была южная часть Америки. Однако ряд биологических и социальных факторов привел к расширению этого ареала на новые северные территории, а также к резкому росту их численности там, где они обитали исторически.

Что же стало важнейшим фактором нескольких последних десятилетий, повлиявшим на распространение клещей, причем не только вида Amblyomma americanum, но и всех остальных? Всплеск роста популяции млекопитающих-"хозяев" (по крайней мере, в отношении "одиноких звезд") — в частности, белохвостых оленей и диких индеек.

"Сегодня в США, вероятно, больше белохвостых оленей, чем было до того, как переселенцы начали уничтожать их популяцию", — считает Стаффорд.

В колониальной Америке в изобилии водились как клещи, так и олени. В середине 1770-х гг. финский натуралист Пер Кальм опубликовал книгу о своих путешествиях по Северной Америке. В ней он упоминает, насколько вездесущими были "одинокие звезды", и жалуется, что снимал с себя клеща всякий раз, как только садился отдохнуть. Но всего столетие спустя нью-йоркский энтомолог Коу Финч Остин отмечал в своей книге полное отсутствие клещей в тех же районах, где путешествовал Кальм и жаловался на назойливых тварей. В чем же причина? Вероятно, в сокращении популяции оленей и вырубке лесов (с одной стороны, были нужны дрова, с другой — новые сельскохозяйственные угодья).

"В 1896 году, — напоминает Стаффорд, — во всем Коннектикуте оставалось, по некоторым оценкам, всего 12 оленей. И в тот момент из-за их низкой численности власти штата начали регулировать охоту, чтобы популяция могла увеличиться".

Некоторые штаты Новой Англии даже завозили к себе оленей из других регионов в попытке решить проблему. По словам Стаффорда, то же самое проделывали с дикими индейками и свиньями. Но сегодня в таких штатах, как Коннектикут, существует противоположная проблема: белохвостых оленей стало слишком много. Охотников теперь меньше, а для оставшихся закрыт доступ в частные угодья; добавим к этому отсутствие естественных хищников (волков, медведей) и отрицательное отношение общества к самой идее истребления животных.

"Кроме того, мы создаем для оленей идеальные пригородные места обитания, — рассуждает Стаффорд. — Мы буквально устраиваем для них салат-бары".

А это означает, что популяции клещей, включая Amblyomma americanum, которые паразитируют на белохвостых оленях, также растут. По наблюдениям Стаффорда, в лабораторию Коннектикута по исследованию клещей все чаще и чаще приносят именно "одиноких звезд". И хотя их доля по-прежнему незначительна (чуть менее 4% от общего числа на 2020 г.) по сравнению с долей черноногих клещей, все же их численность значительно увеличивается.

"Таким образом, о больших популяциях речь пока не идет, — говорит Стаффорд, — но время пошло".

Понимаете?

Вот и Платтс-Миллс понимает: чем больше клещей вида "одинокая звезда", тем чаще они кусают людей. Но такие клещи имеют уникальную особенность: место их укуса, как правило, чешется. Укусы клещей, переносящих болезнь Лайма, обычно не вызывают зуда. Другими словами, нападение "одинокой звезды" вызывает заметный иммунный ответ.

"Итак, в слюне этого клеща есть то, что провоцирует активацию IgE у пациента, у которого уже есть антитела к альфа-галу, — объясняет Том. — В нашем организме этот сахар не присутствует, поэтому антитела к нему могут вырабатываться в кишечнике".

Даже у человека, не страдающего аллергией на мясо, при его употреблении все равно вырабатываются антитела к альфа-галу. Но — и это большое "но" — не у всех людей появятся эти антитела после укуса "одинокой звезды". А даже если и появятся, иммунный ответ такого человека вовсе не обязательно будет отрицательным. У кого-то будет, а у кого-то нет. По оценкам Тома, наличие антител к альфа-галу у всего населения составляет примерно 1:5. Но болезнь встречается лишь у небольшой части этих людей.

"И мы не понимаем, почему так происходит", — признается Том.

В Австралии, где также встречается аллергия на альфа-гал, тот же самый клещ, который ее вызывает, может спровоцировать и анафилаксию. Но в Соединенных Штатах анафилактических реакций не случается. Том считает, что разгадка — в составе слюны этого клеща. Вероятно, аллергическую реакцию вызывает укус в сочетании со слюной. Другими словами, если клещ нападет на вас перед тем, как вы употребите в пищу красное мясо, его укус и станет "секретным ингредиентом", который вызовет аллергию на этот продукт.