Российский разработчик рассказал RT о создании нового препарата для лечения болезни Бехтерева

Российская биотехнологическая компания BIOCAD совместно с Российским национальным исследовательским медицинским университетом им. Н.И. Пирогова создала препарат на основе моноклонального тела для лечения болезни Бехтерева. Это редкое заболевание приводит к срастанию позвонков и утрате ими подвижности. Существующие сегодня лекарства против этого недуга основаны на угнетении иммунитета пациента. Новый препарат лишён этого побочного эффекта и более безопасен, поскольку действует адресно. Об этом в интервью RT рассказал вице-президент по ранней разработке и исследованиям биотехнологической компании BIOCAD Павел Яковлев. По его словам, препарат хорошо показал себя во время доклинических испытаний, сейчас он проходит третью фазу клинических испытаний. Авторы работы рассчитывают, что лекарство подойдёт для длительного применения.

— Ваша компания совместно с учёными из Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова разработала первый в мире препарат на основе антител для лечения болезни Бехтерева. Расскажите, какой тип антител был взят за основу и почему?

— Тут сразу же стоит оговориться, что уже есть препараты для терапии болезни Бехтерева. Они содержат антитела против провоспалительных цитокинов — белков, которые находятся в самом конце воспалительного каскада и непосредственно организуют воспаление. Подобная терапия относится к иммуносупрессивной, то есть лекарства так или иначе угнетают иммунитет. Это часто приводит к ослаблению сопротивляемости организма по отношению к различным инфекционным и неинфекционным заболеваниям. Мы же разработали препарат, который воздействуют непосредственно на первое звено в цепочке заболевания и развития болезни. Это классическое моноклональное антитело с улучшенными свойствами по привлечению натуральных киллеров — клеток, ответственных за убийство нежелательных антигенов болезни.

— Каков механизм действия лекарства?

— В организме человека есть большое количество иммунокомпетентных клеток, которые относятся к системе адаптивного иммунитета. Адаптивная иммунная система является высокоспецифичной структурой, которая способна распознавать чужеродные антигены.

Основными элементами адаптивного иммунитета являются T-лимфоциты и B-лимфоциты. В случае болезни Бехтерева и ряда других аутоиммунных заболеваний появляются так называемые аутореактивные T-лимфоциты, играющие ключевую роль в повреждении собственных тканей и органов. Это происходит потому, что аутореактивные Т-лимфоциты связываются с клетками, которые воспринимают как чужеродные (хотя они не такие), и пытаются их уничтожить. Если бы мы захотели блокировать функции или уничтожить все Т-клетки, то, скорее всего, такой метод мог бы привести к иммунодефициту. Однако также стоит понимать, что аутореактивных лимфоцитов немного по отношению к общему количеству лимфоцитов в организме. Так что взаимодействовать со всеми и не требуется.

Учёные из РНИМУ им. Н.И. Пирогова смогли идентифицировать то небольшое количество конкретных аутореактивных Т-лимфоцитов, которые ответственны за аутоиммунную реакцию в случае ряда спондилоартропатий (группа инфекционных заболеваний, которые характеризуются поражением суставов, соединительно-костной и хрящевой ткани. — RT), в частности болезни Бехтерева. Далее мы совместно разработали препарат, который воздействует и убивает только эти клетки, не затрагивая все остальные Т-лимфоциты в организме.

— Как создавался препарат? Что он собой представляет и как применяется?

— В основе препарата рекомбинантное моноклональное антитело. Такие препараты широко используются в медицине в терапии злокачественных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, при лечении отторжения пересаженных органов и т. п. Это не естественный, а произведённый линейными клетками с помощью генно-инженерных технологий искусственный белок, в котором были проведены различные модификации. Одна из них направлена на снижение его иммуногенности — способности антигена вызывать иммунный ответ вне зависимости от его иммунной специфичности. Также, как я ранее упоминал, антитело имеет повышенное сродство к рецепторам натуральных киллеров, что позволяет быстрее и эффективнее уничтожать аутореактивные клетки.

В организм препарат вводится внутривенно, лечение проходит в стационаре под наблюдением врача.

— Сталкивались ли вы с какими-то трудностями на этапе доклинических испытаний?

— Проблема в том, что T-лимфоцитов в организме очень много и их виды не закодированы в ДНК изначально, а вырабатываются в течение жизни. Таким образом, даже у двух разных людей эти клетки могут очень сильно отличаться. Разные подтипы лимфоцитов выполняют свою работу по защите организма. Когда мы говорим о животных, то «репертуар» T-клеток у них тоже совершенно другой.

Так, одна из основных сложностей в том, что у лабораторных животных часто просто не бывает тех видов Т-лимфоцитов, которые являются аутореактивными у людей и обуславливают развитие заболевания, либо же в случае животных эти Т-лимфоциты могут быть не связаны с этим заболеванием из-за отличной от человека презентации антигенов. Однако мы смогли создать релевантную модель заболевания, которая была бы для данного биологического вида эквивалентна тому, что мы обычно видим при развитии болезни Бехтерева у человека.

— Клинические испытания стартовали в 2021 году. Недавно было получено разрешение на проведение третьей фазы исследований. Расскажите, как за это время показывал себя препарат, насколько он эффективен и безопасен для человека?

— То, что нам дали разрешение на проведение третьей фазы, показывает, что препарат продемонстрировал ожидаемые результаты на первых двух.

У нас уже есть предварительные данные по эффективности, и профиль безопасности препарата весьма высок, мы не наблюдали каких-либо серьёзных нежелательных эффектов.

Мы исходим из предположения, что более высокие результаты исследуемый препарат будет показывать при длительном применении, хотя уже сейчас можно говорить, что результаты воодушевляют.

— По данным Минздрава, в России болезнью Бехтерева страдают чуть более 30 тыс. человек. Это заболевание считается довольно редким, но очень опасным. В целом многие люди сталкиваются с аутоиммунными расстройствами разного типа — поможет ли им в будущем ваша разработка?

— Болезнь Бехтерева, или анкилозирующий спондилит, — заболевание, для которого характерны анкилозы — сращивания позвонков.

Однако в 2021 году была принята новая версия Международной классификации болезней 11-го пересмотра, в которой заболевание отнесено к группе спондилоартритов (болезней, характеризующихся патологическим ответом тканей на иммунные и механические триггеры с преимущественным поражением осевого скелета. — RT), и оно получило другое название — «аксиальный спондилоартрит». Это произошло, потому что было показано, что при одном типе воспалительной реакции анкилозы возникают далеко не всегда.

Пациентов с аутоиммунной реакцией в отношении HLA-B27, лежащей в основе аксиального спондилоартрита, гораздо больше, чем 30 тыс., в эту же группу заболеваний входят некоторые виды псоратического артрита, увеитов, ювенильных артритов и других заболеваний. Мы надеемся, что в будущем разработанный нами препарат позволит лечить многие заболевания этой группы.

— Почему ранее не удавалось создать лекарства от подобных патологий, с чем, в частности, возникали проблемы?

— Препараты от вышеперечисленных болезней создавались, они есть на рынке и показывают неплохую эффективность. Однако, как я ранее говорил, они вызывают иммуносупрессию и к ним может возникать устойчивость. Поэтому врачи, назначающие эти препараты, знают, что их, возможно, придётся менять каждые несколько лет, потому что они перестают работать. Тем не менее они будут оставаться необходимыми для ряда пациентов, болезнь которых не связана с HLA-B27 или связана не только с ним.

Мы ожидаем, что наше лекарство в этом плане подойдёт для длительного лечения. Специалисты из РНИМУ им. Пирогова провели колоссальную работу — за 15 лет проанализировали огромное количество Т-клеточных рецепторов различных пациентов и смогли идентифицировать именно то семейство, которое связано с развитием заболевания. И они стали первыми не только в России, но и в мире, кто смог все эти данные собрать и обработать.

Именно эта фундаментальная научная часть позволила открыть механизм действия и разработать first-in-class-препарат. И мы надеемся, что в будущем это открытие позволит разрабатывать препараты против большинства аутоиммунных заболеваний.

— Когда препарат станет доступен для больных?

— Сейчас пациент может получить препарат только в рамках клинического исследования. Что касается открытого доступа к нему, то в соответствии с законами Российской Федерации это может произойти только после получения регистрационного удостоверения. И мы со своей стороны делаем для этого всё возможное.