В России начались клинические испытания первого отечественного генотерапевтического препарата для лечения тяжелого орфанного заболевания – спинальной мышечной атрофии (СМА). Сейчас идет активный набор участников исследования. Уже три пациента получили спасительные инъекции. Ожидается, что всего один укол должен остановить развитие болезни и дать шанс малышам со СМА на здоровую жизнь. Существующие препараты от этой болезни сегодня – одни из самых дорогих в мире. Лекарство, созданное российской компанией — это гарантия национальной лекарственной безопасности. Не нужно будет зависеть от политической международной обстановки и бояться, что зарубежные поставщики уйдут с российского рынка. Ожидается, что отечественный препарат будет более эффективен и безопасен. Рассказываем, что известно о разработке.

Цена вопроса

Спинальная мышечная атрофия — генетическая болезнь, при которой происходит дегенерация двигательных нейронов. СМА вызвана мутацией в гене SMN1. Этот белок нужен для работы мотонейронов — нервных клеток, отвечающих за координацию движений. Без них сигнал не поступает в мышцы. Постепенно с гибелью нейронов все мышцы перестают функционировать, человек утрачивает возможность самостоятельно двигаться, глотать, дышать. При этом интеллект никак не затрагивается. Хотя СМА считается редкой, однако болезнь – одна из самых распространенных среди орфанных. Частота встречаемости — один случай на шесть-десять тысяч человек. Ежегодно в России со СМА рождаются в среднем 150-200 детей. Эта патология считается одной из основных причин смертности младенцев. Примерно один из 40-50 человек является носителем «сломанного» гена SMN1. Если две такие «половинки» встретятся и станут родителями, вероятность того, что их ребенок будет болен СМА — 25 процентов. А это достаточно много. Сегодня СМА – неизлечима, однако есть три препарата, способные замедлить прогрессирование болезни. По данным исследований, если ребенок с диагнозом спинальная мышечная атрофия начинает получать препараты с первого месяца жизни, когда симптомов заболевания еще нет, то он не только не погибает, его развитие практически ничем не отличается от здоровых сверстников. Одно из лекарств – «Золгенсма», выпущенная швейцарской компанией «Новартис» — стоимость больше двух миллионов долларов США за дозу. Производитель заявляет, что больному достаточно одного укола в жизни. Но точно никто не знает, потребуется ли в последствии «добавка». Слишком недолго наблюдали за первыми пациентами. Годовой курс других препаратов – американской «Спинразы» и швейцарского «Рисдиплама» в среднем оценивается в 375 тысяч долларов, но их необходимо принимать пожизненно.

Улучшенный вариант

Российская компания Biocad начала разработку препарата от СМА еще в 2018 году. Отечественный препарат с рабочим названием ANB-004 основан на генно-терапевтической платформе, как и «Золгенсма». Но в Biocad говорят, что это оригинальная инновационная разработка, а не копия швейцарского препарата. Российский ANB-004 можно назвать терапевтическим аналогом, то есть он действует схожим образом, но в то же время препарат является next-in-class (следующий в классе). Это значит, что он учитывает и улучшает свойства уже имеющегося подобного лечения. Как подчеркнул вице-президент по ранней разработке и исследованиям Biocad Павел Яковлев, российский препарат имеет принципиальные отличия от предшественника. Все генотипические препараты на основе аденоассоциированных вирусов основаны на одном принципе – из вируса удаляются гены, ответственные за его размножение, вместо него в оболочку, а по научному – капсид, вставляется нужная терапевтическая начинка. Затем этот «контейнер» доставляется в организм человека. И дальше препарат инициирует в организме синтез нужного белка. Для терапии СМА в клетку с дефектным геном SMN1 доставляется его правильно функционирующая копия, это приводит к нормализации выработки белка SMN. Отличия между препаратами, направленными на одну и ту же проблему – как раз в капсиде, а также в конструкции доставляемого гена SMN1.

Доставка гена

В «Золгенсме» в качестве доставщика использован природный аденоассоциированный вирус девятого серотипа — AAV9. Он выбран благодаря своим свойствам: возможности проходить через гематоэнцефалический барьер и таким образом попадать в нейрональную ткань, то есть в моторные нейроны, нуждающиеся в лечении. Однако у AAV9 есть особенность: он проникает не только в нейрональные ткани, но и в другие. В частности, в сердечную мышцу. С этим связано некоторая кардиотоксичность, выявленная в клинических исследованиях «Золгенсмы». Кроме того, не весь целевой продукт попадает в нейроны, часть его тратится «вхолостую» и попадает в другие клетки, что чревато разными побочными явлениями. «Мы модифицировали последовательность капсида аденоассоциированного вируса девятого серотипа, внесли в него несколько аминокислотных мутаций, — объясняет Павел Яковлев.— Благодаря этому вирус стал меньше проникать в нецелевые ткани. Он также попадает в нейрональную ткань, но при этом менее активен в тканях нецелевых органов: сердца, печени, легких и других. То есть мы его сделали более специфичным. Аминокислотные мутации, благодаря которым это стало возможно, запатентованы».

Инженерный путь

Другое новшество российских разработчиков — усовершенствован сам ген SMN1, который поступает в организм больного. В швейцарском препарате используется природный SMN1. Практически у всех людей он одинаков. Ген эволюционно выработался так, чтобы нормально экспрессироваться во всех клетках с геномной ДНК. Но если он поступает в организм из вне, то как бы хорошо не работала доставка, он попадает в неклассические для себя условия, не в те, которые отобрала для него эволюция. Поэтому в Biocad изменили последовательность SMN1, чтобы усилить его экспрессию, а также повысить эффективность сборки вирусных частиц. Такой метод называется кодон-оптимизацией и базируется на возможности рационального выбора триплетов в последовательности ДНК для кодирования одной и той же аминокислоты. С его помощью последовательность ДНК можно значительно менять, при этом не меняя аминокислотную последовательность кодируемого белка.

«То есть мы получили новую версию гена SMN1, которая кодирует тот же самый белок, но делает это эффективнее, — объясняет вице-президент компании Павел Яковлев. – При этом по нашим лабораторным исследованиям получается, что количество белка в одинаковых условиях с нашей копией гена в 26 раз больше, чем с оригинальной. Получается, что терапевтический механизм действия у «Золгенсмы» и нашего препарата — одинаков. Но в то же время инженерный путь – другой».

По словам эксперта, создатели «Золгенсмы» в свое время были первопроходцами. Поэтому логично, что они шли по пути оригинальной идеи сочетания природных компонентов, соединив их необычным способом друг с другом.

«Но сейчас уже все генотерапевтические продукты, которые разрабатываются в мире и находятся на разных стадиях клинических исследований, идут по инженерному подходу, — считает Яковлев.— Это общемировой тренд — делать синтетические конструкции, улучшать и оптимизировать свойства природных компонентов».

Врачебный контроль

Работа над ANB-004 стартовала еще за полтора года до официального выхода на рынок «Золгенсмы». В 2019 году Biocad начал эксперименты по оценке ANB-004 на животных. Ученые определили эффективную и безопасную дозу для введения пациентам. Сейчас препарат перешел на стадию международных клинических исследований с участием детей со СМА. На данный момент идет активное включение пациентов в клиническое исследование. Приглашаются дети как из Российской Федерации, так и из стран СНГ. Главные критерии — СМА I типа, возраст до восьми месяцев и дебют заболевания в возрасте до шести месяцев. Трое малышей уже получили инъекции. Планируемое количество участников – до 12 человек.

«В этом исследовании никто без лечения не остается, — поясняет Яковлев. – По международным стандартом в таких заболеваниях нельзя использовать плацебо группу. Это не этично, мы все знаем, что случается с пациентами, которые не получают вовремя лечения — они погибают. Каждый пациент получает один укол с конкретной дозой. Мы идем с низких доз до более высоких на разных пациентах для того, чтобы посмотреть есть ли эффект дозозависимости. Ожидаем, что даже более низкие дозы покажут хороший эффект».

В рамках клинических исследований пациенты находятся под постоянным прицельным наблюдением врачей высокой квалификации. Это позволяет вовремя вносить корректировки в план лечения, диагностировать и лечить побочные действия. Все это в совокупности приводит к более высокому эффекту от применяемой терапии. Как рассчитывают в Biocad, испытуемый препарат ANB-004 сможет обеспечить многолетний или пожизненный эффект.

Взрослые проблемы

По поводу перспектив использования препарата для лечения взрослых, в Biocad говорят с осторожностью. Пока во всем мире разработки в первую очередь направлены на спасение пациентов с самым агрессивным типом СМА. Всего различают пять типов спинально-мышечной атрофии. Течение болезни зависит от количества копий в геноме пациента гена SMN2. Он почти полностью похож на ген SMN1 и умеет дублировать его функции. Но небольшое отличие от оригинала критически влияет на работоспособность дублера – до 80 процентов белка, который он вырабатывает, не функционально. То есть этот белок неправильно сворачивается, деградирует и не способен защищать моторные нейроны от вымирания. У каждого человека разное количество копий SMN2 – от нуля до восьми. При первом типе СМА у пациента нет ни одной копии основного гена SMN1, и при этом всего 2-3 штуки дублера. Моторные нейроны у таких детей уже с рождения начинают быстро деградировать, потому что «запасной» SMN2 не справляется. Примерно к полутора-двум годам пациенты умирают. При других типах СМА у пациента больше трех копий «дублера» SMN2. В этом случае основная система поддержания моторных нейронов также отсутствует, но зато активно трудится запасная. Пусть она не эффективна, гонит «брак», но тем не менее для поддержания хоть какой-то жизни этого хватает. Пациенты с другими типами СМА — инвалидизированы. Часть моторных нейронов у них погибла еще в детстве, а часть гибнет постоянно. Но процесс растянут во времени. Многие доживают до взрослого возраста. Как отмечает вице-президент Biocad Павел Яковлев, теоретически препарат, приносящий здоровый ген SMN1, может помочь таким пациентам. Но в основном сейчас все усилия международных компаний-разработчиков направлены на тех, кто вообще не выживет без лечения. На сегодняшний день пока даже такие пациенты по всему миру недообеспечены. Количество препарата подбирается исходя из расчета на килограмм веса пациента. Технологически производство препарата весьма трудоемко, поэтому он крайне дорогой, даже когда его вводят пятикилограммовому ребенку. Если его нужно ввести взрослым, которые весят в среднем 60-70 кг, это значит, что необходимо будет кратно увеличивать дозировку препарата, что пропорционально отразится на стоимости введения.

Лекарственный бум

В 2022 году в четырех регионах России запущен пилотный проект по неонатальному скринингу на 36 врожденных генетических заболеваний. В результате выявлено шестеро младенцев со спинально-мышечной атрофией. С 1 января 2023 года расширенный неонатальный скрининг начал действовать во всех российских регионах. И уже в январе в Курганской области у младенца подтвердили наличие патологии. Вовремя поставленный диагноз позволяет начать лечение СМА до появления симптомов, сохраняя здоровье младенца. До недавнего времени СМА в России часто выявляли уже когда ребенок получал необратимые повреждения. Сегодня все российские дети со СМА до 19 лет обеспечены одним из трех зарубежных препаратов за счет государственного фонда «Круг добра». Под опекой фонда сейчас 1154 «смайликов». Пока перебоев с обеспечением лекарствами не было. Но родители орфанных детей боятся, что лечение в любой момент может прерваться. Многие зарубежные компании уже объявили об уходе с российского рынка. Ранее председатель правления Фонда «Круг добра» протоиерей Александр Ткаченко подчеркивал важность появления российских препаратов, предназначенных для детей с тяжелыми заболеваниями. По его словам, это «обеспечит стабильное лечение вне зависимости от решения иностранных поставщиков и позволит обеспечить качественными лекарственными препаратами еще больше детей». В 2022 году о создании своего прототипа лекарства для СМА объявил ФМБА, пообещав уже через два года вывести его на рынок. Но пока предпосылок к этому не видно. В мае компания «Р-Фарм» и Казанский федеральный университет (КФУ) анонсировали подписание договора о сотрудничестве для создания инновационного препарата от СМА. Судя по описанию — аналога «Золгенсмы». Сообщается, что КФУ начал работать над ним в 2020 году, то есть на два года позже Biocad. Когда начнутся доклинические исследования казанского препарата — большой вопрос. При всем этом ученые Казанского университета обещают практически за год изготовить высокотехнологичное лекарство. Biocad рассчитывает вывести свою разработку на российский рынок в 2025-2026 годах, после подведения результатов клинических исследований. Эксперты говорят, что сроки — вполне реальные. В общей сложности исследование препарата ANB-004 идет уже шестой год. Biocad — одна из крупнейших российских фармацевтических компаний, объединяющая научно-исследовательские центры, фармацевтическое и биотехнологическое производство и соответствующие международным стандартам доклинические и клинические исследования. То есть это предприятие полного цикла. Biocad уже разработала и вывела на рынок 11 оригинальных препаратов, четыре из них — на основе моноклональных антител.

Выбор – для каждого

В пациентском сообществе со сдержанным оптимизмом смотрят на ажиотаж, разгоревшийся вокруг создания отечественного препарата от СМА. По словам директора фонда «Семьи СМА» Ольги Германенко, мнения самые полярные. Многие радуются, что появится отечественная технология, которая позволит не зависеть от политической обстановки в мире. С другой стороны, есть недоверие, что «вот сейчас что-то по-быстрому слепят и без всех пациентов в целях экономии госсредств на это переведут».

«В целом любое сообщение о разработке нового препарата стоит оценивать положительно, потому что на сегодняшний момент у нас нет препарата, который полностью способен излечить спинально-мышечную атрофию, — замечает Ольга Германенко. — Поэтому любые шаги в эту сторону – важный прогресс. Но речь пока о первой фазе испытаний. Но у нас пока нет данных о том, как лекарство работает. Поэтому мы с нетерпением ждем результатов исследования. Будет ли препарат таким же эффективным, как уже имеющиеся на рынке — вопрос который волнует всех».

По ее словам, пациенты надеются, что клиническое исследование покажет какое-то преимущество российского препарата. И он окажется четвертой опцией, которая сможет помочь. А единственное средство против скептицизма – гласность и открытость информации.

«Но при этом для нас важен выбор, важно, чтобы все препараты были доступны для применения в России, в том числе и появляющиеся в мире новые эффективные разработки, — подчеркивает Германенко. — Чтобы пациент и его лечащий врач могли совместно принять решение о том, какая терапевтическая опция принесет большую пользу. Нам бы очень хотелось видеть такую ситуацию».

Как подчеркнул вице-президент по ранней разработке и исследованиям Biocad Павел Яковлев, российский препарат имеет принципиальные отличия от предшественника. Все генотипические препараты на основе аденоассоциированных вирусов основаны на одном принципе – из вируса удаляются гены, ответственные за его размножение, вместо него в оболочку, а по научному – капсид, вставляется нужная терапевтическая начинка. Затем этот "контейнер" доставляется в организм человека. И дальше препарат инициирует в организме синтез нужного белка. Для терапии СМА в клетку с дефектным геном SMN1 доставляется его правильно функционирующая копия, это приводит к нормализации выработки белка SMN. Отличия между препаратами, направленными на одну и ту же проблему – как раз в капсиде, а также в конструкции доставляемого гена SMN1.

Доставка гена

В "Золгенсме" в качестве доставщика использован природный аденоассоциированный вирус девятого серотипа - AAV9. Он выбран благодаря своим свойствам: возможности проходить через гематоэнцефалический барьер и таким образом попадать в нейрональную ткань, то есть в моторные нейроны, нуждающиеся в лечении. Однако у AAV9 есть особенность: он проникает не только в нейрональные ткани, но и в другие. В частности, в сердечную мышцу. С этим связано некоторая кардиотоксичность, выявленная в клинических исследованиях "Золгенсмы". Кроме того, не весь целевой продукт попадает в нейроны, часть его тратится "вхолостую" и попадает в другие клетки, что чревато разными побочными явлениями.

"Мы модифицировали последовательность капсида аденоассоциированного вируса девятого серотипа, внесли в него несколько аминокислотных мутаций, - объясняет Павел Яковлев.- Благодаря этому вирус стал меньше проникать в нецелевые ткани. Он также попадает в нейрональную ткань, но при этом менее активен в тканях нецелевых органов: сердца, печени, легких и других. То есть мы его сделали более специфичным. Аминокислотные мутации, благодаря которым это стало возможно, запатентованы".

Инженерный путь

Другое новшество российских разработчиков - усовершенствован сам ген SMN1, который поступает в организм больного. В швейцарском препарате используется природный SMN1. Практически у всех людей он одинаков. Ген эволюционно выработался так, чтобы нормально экспрессироваться во всех клетках с геномной ДНК. Но если он поступает в организм из вне, то как бы хорошо не работала доставка, он попадает в неклассические для себя условия, не в те, которые отобрала для него эволюция. Поэтому в Biocad изменили последовательность SMN1, чтобы усилить его экспрессию, а также повысить эффективность сборки вирусных частиц. Такой метод называется кодон-оптимизацией и базируется на возможности рационального выбора триплетов в последовательности ДНК для кодирования одной и той же аминокислоты. С его помощью последовательность ДНК можно значительно менять, при этом не меняя аминокислотную последовательность кодируемого белка.

"То есть мы получили новую версию гена SMN1, которая кодирует тот же самый белок, но делает это эффективнее, - объясняет вице-президент компании Павел Яковлев. – При этом по нашим лабораторным исследованиям получается, что количество белка в одинаковых условиях с нашей копией гена в 26 раз больше, чем с оригинальной. Получается, что терапевтический механизм действия у "Золгенсмы" и нашего препарата - одинаков. Но в то же время инженерный путь – другой".

По словам эксперта, создатели "Золгенсмы" в свое время были первопроходцами. Поэтому логично, что они шли по пути оригинальной идеи сочетания природных компонентов, соединив их необычным способом друг с другом.

"Но сейчас уже все генотерапевтические продукты, которые разрабатываются в мире и находятся на разных стадиях клинических исследований, идут по инженерному подходу, - считает Яковлев.- Это общемировой тренд - делать синтетические конструкции, улучшать и оптимизировать свойства природных компонентов".

Врачебный контроль

«В этом исследовании никто без лечения не остается, — поясняет Яковлев. – По международным стандартом в таких заболеваниях нельзя использовать плацебо группу. Это не этично, мы все знаем, что случается с пациентами, которые не получают вовремя лечения — они погибают. Каждый пациент получает один укол с конкретной дозой. Мы идем с низких доз до более высоких на разных пациентах для того, чтобы посмотреть есть ли эффект дозозависимости. Ожидаем, что даже более низкие дозы покажут хороший эффект».

Взрослые проблемы

Лекарственный бум

Выбор – для каждого

«В целом любое сообщение о разработке нового препарата стоит оценивать положительно, потому что на сегодняшний момент у нас нет препарата, который полностью способен излечить спинально-мышечную атрофию, — замечает Ольга Германенко. — Поэтому любые шаги в эту сторону – важный прогресс. Но речь пока о первой фазе испытаний. Но у нас пока нет данных о том, как лекарство работает. Поэтому мы с нетерпением ждем результатов исследования. Будет ли препарат таким же эффективным, как уже имеющиеся на рынке — вопрос который волнует всех».

«Но при этом для нас важен выбор, важно, чтобы все препараты были доступны для применения в России, в том числе и появляющиеся в мире новые эффективные разработки, — подчеркивает Германенко. — Чтобы пациент и его лечащий врач могли совместно принять решение о том, какая терапевтическая опция принесет большую пользу. Нам бы очень хотелось видеть такую ситуацию».