Антитела, вакцины, иммунотерапия: как сегодня лечат рак?

Основная проблема в лечении онкологических заболеваний — умение раковых клеток «обманывать» нашу иммунную систему. В норме иммунитет успешно борется с неправильными клетками, которые попадают в организм извне или появляются из-за сбоев в процессе деления. Но при раке все иначе: эти клетки эволюционируют так, чтобы избежать уничтожения. И иммунная система их не видит. Вернее, не видела до недавнего времени: сегодня уже созданы препараты для терапии чекпойнт-ингибиторами, и это настоящий прорыв. Причем чекпойнт-терапия — не единственное достижение последних лет в борьбе с раком. Скрытый тормоз: открытия Эллисона и Хондзе Три уже довольно давно известных способа лечения рака — хирургия, химио- и радиотерапия. Они помогают, но имеют различные ограничения. Так, к удалению опухоли прибегают при четкой локализации поражения. Лучевая терапия — это всегда определенный риск повреждения окружающих клеток, а химиотерапия известна побочными эффектами, так как убивающие клетки препараты-цитотоксины влияют и на другие ткани. Есть еще два направления лечения, менее известные, но тоже используемые в России: антительная химиотерапия (введение специфических антител, «прилипающих» к клеткам злокачественного образования и поражающих самостоятельно или «наводящих» на них лекарства) и иммуностимулирующая терапия, усиливающая защитные силы пациента. Новые методики действуют иначе. Чужеродные образования обнаруживаются особыми Т-клетками иммунной системы. В нашем теле их множество — почти 100 млн разных Т-клеток, чтобы ни один «враг» не ушел незамеченным. Распознавать «свои» клетки, нормальные им помогает наличие двух систем. Чтобы разъяснить принцип их действия, специалисты назвали их привычными терминами: системы газа и тормоза. Именно систему тормоза изучали Джеймс Эллисон и Тасуку Хонзе, за свои независимые открытия они получили Нобелевскую премию. Доктор Эллисон обнаружил, что специфический белок Т-клетки под названием CTLA-4 влияет на активность иммунитета, снижая ее или полностью блокируя. Японский ученый Хондзе выявил аналогичный белок PD-1. Если его удалить, у подопытных мышей начинаются аутоиммунные процессы: ревматоидный артрит, красная волчанка и им подобные. Без этого белка Т-клетки буквально «лишаются тормозов» и нападают на клетки хозяйского организма. Эту систему иммунного тормоза на английском языке назвали «контрольным пунктом» (checkpoint), разработанную на ее основе методику лечения — чекпойнт-терапией, а лекарственные препараты — чекпойнт-ингибиторами. Связь «контрольных пунктов» и рака Первым порывом любого ученого, открывшего белки «тормозной системы», было бы использование их в терапии аутоиммунных процессов. Но оба нобелевских лауреата поступили наоборот, и начали изучать, как можно выключить «тормоз», чтобы вынудить иммунную систему атаковать свои клетки, как начать аутоиммунный процесс, чтобы поражались клетки-мутанты раковой опухоли, умеющие обманывать иммунитет. В ходе исследований оказалось, что маскируются раковые клетки благодаря умению активировать «тормозную систему» в белках Т-клеток. А это означало, что можно вмешиваться в этот процесс и заставлять иммунную систему работать правильно. Первый лекарственный препарат из группы чекпойнт-ингибиторов прошел официальную схему испытаний и был одобрен к применению в 2011 году в США. Он использовался в лечении пациентов с неоперабельными случаями метастазирующей меланомы. К 2014 году препаратов стало четыре: еще два для лечения меланомы, и по одному лекарству для опухолей тканей легких и почек. В 2016-ом появились чекпойнт-ингибиторы для лечения ходжкинской лимфомы, онкологических образований в мочевом пузыре, а затем количество препаратов стало увеличиваться с каждым месяцем. Новых вариантов так много, что для их испытаний в клиниках США и Китая порой не хватает пациентов-добровольцев, а для изучения всех возможностей чекпойнт-терапии недостаточно времени и специалистов. Фактически любой вид рака, при котором диагностируется увеличение экспрессии белка PD-L1, можно лечить с высокой вероятностью эффективности новыми чекпойнт-препаратами. Прививка от рака Под прививкой от рака многие понимают вакцинацию от вирусов с высокой степенью онкогенности, например, некоторых видов папилломавируса человека (ВПЧ). Но уже есть настоящие вакцины, которые способны бороться с онкологическими опухолями, и это еще одно направление современной противораковой терапии. Как это работает? У пациента во время операции или пункции берут опухолевые клетки, отделяют от них особые белки и вводят их в тело. Благодаря этим белкам иммунная система находит опухоль и уничтожает ее самостоятельно. На данный момент основная технология именно такова: изготовление аутологичной вакцины, которая помогает конкретному пациенту. Подобные технологии активно используются при опухолях молочных желез, легких, простаты, почек, кишечника. Терапия комбинированная, она состоит из облучения и вакцинации. Принцип действия вакцины — воздействие на дендритные клетки. В первую очередь вводят дендритные клетки в ткани опухоли, затем новообразование облучают, и потом вводят молекулы, активизирующие дендритные клетки. В результате такой схемы лечения иммунная система обучается разыскивать и уничтожать клетки опухоли самостоятельно. Дендритные клетки в норме умеют все это делать сами, помогая Т-лимфоцитам отличать антигены злокачественного новообразования и расправляться с клетками-мутантами. Но если в работе дендритов происходит сбой, то «мутанты» размножаются и развивается раковое заболевание. Аутологичные дендритно-клеточные вакцины — не единственный вариант «прививки от рака». Специалисты обещают, что уже скоро подобные вакцины будут производиться промышленным способом и станут эффективными сразу для всех онкологических пациентов и всех типов рака. А на сегодняшний день закончены клинические испытания для еще одного типа вакцины от колоректального рака, которая помогает в каждом втором случае рака кишечника, и в ее основе — аденовирусный вектор, который доставляет в раковые клетки ген особого белка GUCY2C, гуанилил циклазы С. При такой терапии белок «маркирует» ткани опухоли, причем как изначальной, так и в метастазах, и лекарственный препарат прицельно влияет на раковые клетки. И еще один вариант терапии уже прошел этап исследований и одобрения к применению: это клеточная иммунотерапия. У пациента берут кровь, затем отделяют Т-лимфоциты, и в пробирке «обучают» заново распознавать признаки раковых клеток. Затем Т-клетки вводят обратно пациенту, и иммунная система активизируется. В этой группе два направления — CAR-Т-терапия Т-клетками с химерными антигенными рецепторами и «переобучение» антиген-представляющих клеток. Эти методики особенно важны для лечения неоперабельных случаев и рака крови. Препараты для CAR-T-терапии уже одобрены. Негативные стороны новых методик Создание противораковой терапии без ограничений и побочных эффектов — все еще мечта будущих нобелевских лауреатов. У каждого нового способа есть свои минусы. Чекпойнт-терапия ограничена видами рака, ее можно использовать только, если клетки опухоли продуцируют активаторные чекпойнт-белки. И спрогнозировать, будет ли лечение эффективно, мы пока не научились. А при этом активированные в ходе лечения Т-лимфоциты «без тормозов» могут начать атаковать все здоровые клетки организма. Клеточная иммунотерапия имеет свой побочный эффект, который называют «цитокиновым штормом», повышенным продуцированием медиаторов воспаления. При крайне высоком уровне возможен летальный исход. Еще один минус подобен побочному эффекту чекпойнт-терапии: атака на здоровые клетки с аналогичным целевым маркером. Например, при лечении лимфомы CAR-T-препаратами погибают В-клетки иммунной системы, и пациентов необходимо защищать от обычной ОРВИ. И еще один важный минус всех новых способов лечения рака — их стоимость. Например, в России прошли регистрацию для терапии некоторых видов онкологии четыре чекпойнт-ингибитора: Ервой, Киртруда, Опдиво и Тецентрик. Стоят они немало: цена доходит до нескольких сотен тысяч рублей за один флакон, и заранее рассчитать, сколько потребуется доз, невозможно. Цены на лекарственные препараты пока не снижаются, так как производителям нужна компенсация многолетних и многомиллиардных затрат на разработку препаратов. Поэтому в большинстве клиник на лекарства не хватает бюджетных средств, и покупать их приходится пациентам и их родным. Остается надеяться на свои, российские компании, которые уже обнадеживают разработкой чекпойнт-ингибиторов отечественного производства: одно лекарство уже проходит клинические испытания и еще два готовятся к ним.