Чем нас лечат: аллерген-специфическая иммунотерапия

Как возникает аллергическая реакция на безобидные продукты и вещества, какие «звезды» участвуют в этом представлении, можно ли переучить и переключить иммунную систему, действительно ли АСИТ лечит подобное подобным, и есть ли шанс, что излечившись от одной аллергии, можно увидеть, как другая пройдет сама, рассказывает Indicator.Ru. В этом году цветение аллергенных весенних растений – ольхи и орешника – началось раньше обычного, да еще и в пять раз побило рекорд по количеству пыльцевых зерен в воздухе. Мы не раз писали о различных препаратах от аллергии (по большей части антигистаминных): о старом добром Супрастине, представителях нового поколения Кларитине и Зодаке, а также о средстве от зуда после укусов насекомых Фенистиле. Но мы всегда указывали, что эти лекарства борются с симптомами, когда аллергия уже наступила. В этой статье мы расскажем о способе избавиться от аллергических реакций навсегда или хотя бы надолго. Диаграмма аллергии со звездами и елочными шариками Для начала давайте разберемся, как возникает аллергическая реакция. Аллергия – это чрезмерная реакция иммунной системы человека на безопасные для здоровья белки. Согласно обзору в Annals of Medicine, для того, чтобы проявилась аллергия, «не небольшое количество, а тысячи и миллионы факторов риска действуют сообща». Только генетические причины аллергий с кожными реакциями могут быть в мутациях в генах IL-4, IL-13, HLA-DRB, TNF, LTA, FCER1B, IL-4RA, ADAM33, TCR α/δ, PHF11, GPRA, TIM, p40, CD14, DPP10, T-bet, GATA-3 или FOXP3 (и это не полный список). Повышают вероятность развития аллергии и факторы окружающей среды. Здесь часто упоминается гигиеническая гипотеза, согласно которой современные люди своим стремлением дезинфицировать все вокруг лишают детей возможности постоянно встречаться с безобидными микроорганизмами. Из-за этого иммунитет, привыкнув к безукоризненной чистоте и отсутствию даже мнимых опасностей, постоянно переоценивает угрозы и поднимает боевую тревогу по пустякам. Когда аллерген попадает в тело (А), его подхватывает «дозорный» — антигенпрезентирующая клетка, нарисованная как звездочка. На роль этой звезды программы выступать как «профессиональная» клетка иммунитета, так и «любитель» (фибробласт кожи, клетка из внутренней выстилки сосудов). Она несет подозрительный фрагмент в лимфатический узел (B). На специальной «подставке» под названием MHC II она показывает незнакомую молекулу (то есть, антиген, а в нашем случае – аллерген) рецепторам CD4 на поверхности синих шариков – иммунных Т-клеток (С). Если Т-клетки впечатлены этим представлением (недаром другое название нашей звезды – антигенпредставляющая клетка), они решают посвятить свою дальнейшую жизнь помощи своим ближним в борьбе с ней и становятся T-хелперами (от англ. helper – помощник) второго типа. Пообщавшись с Т-хелперами, другие клетки иммунитета, В-клетки (сиреневые шарики), учатся распознавать аллерген (D) и тоже активируются (E). Но каждый справляется с трудностями по-своему, и каждое подразделение играет свою роль в этой войне. B-клетки превращаются в плазматические клетки и выпускают целый рой антител (их всегда рисуют как летающие игреки) подтипа IgE (иммуноглобулинов E). Антитела IgE – это «системы самонаведения», которые помнят, как выглядит аллерген (F). Они могут быть очень полезными в борьбе с различными гельминтами и другими паразитами, но опасного для организма иммунного ответа при этом не вызывают (возможно, от этого нас спасают другие Т-клетки, регуляторные). Но для аллергиков антитела IgE – настоящее проклятье, которое может спровоцировать анафилактический шок, при котором жесткая аллергическая реакция поражает сразу несколько систем органов и может угрожать жизни. Хотя порой не нацеленные на конкретный аллерген IgE, появившиеся в ответ на вторжение паразита, могут занимать место специфических, из-за чего гельминты иногда защищают от кожных аллергических реакций (в этой публикации любители подробностей найдут еще один реверанс к гигиенической гипотезе и напоминание, что иммунитет – это запутанная история). Но мы отвлеклись. Итак, кровь и лимфа разносят антитела IgE по организму. Там тучные клетки и базофилы (еще два подтипа белых кровяных клеток, которые на схеме выглядят как коралловый шарик-бомбочка) присоединяют антитела к своей поверхности (G). В следующий раз, когда антиген (в нашем случае аллерген) появляется перед ними, его встречают во всеоружии. Тучные клетки и базофилы, с IgE которых связались молекулы пыльцы (или иного вещества, вызывающего аллергию), начинают выбрасывать гистамин и другие молекулы, поднимающие в клеточном царстве тревогу и призывающем готовиться к осаде страшными патогенами (H). Одно из таких веществ, интерлейкин-4, убеждает еще больше В-клеток стать плазматическими, чтобы повторить предыдущий пассаж. Пока гистамин сигнализирует клеткам держать оборону, на уровне организма это выглядит как пять симптомов аллергического воспаления: жар, отек, покраснение, боль и зуд. Антигистаминные лекарства блокируют его действие, поэтому неудивительно, что это слово показалось вам знакомым. Но если мы хотим не пресечь злополучную цепочку событий в самом ее конце, а обрубить на корню, нам предлагают аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ). Подобное лечится подобным? Смысл аллерген-специфической иммунотерапии в том, чтобы показать организму, что он поднимает ложную тревогу, и вещества, которые ее провоцируют, на деле ничем ему не угрожают. Для этого иммунологи берут очень маленькие количества аллергена, вводят его пациенту подкожно или помещают небольшое количество под язык. Постепенно увеличивая дозу аллергена, можно добиться того, что организм снизит чувствительность к злосчастному аллергену и переключится с гуморального иммунного ответа, при котором создаются антитела IgE, которые спешат вооружать базофилы и тучные клетки и создавать гистаминовый переполох, на клеточный, при котором увеличивается количество регуляторных T-клеток, несущих на себе CD4. Они будут производить другие вещества (например, интерлейкин 8 и фактор роста тканей β), которые предупреждают об «опасности» менее разрушительными способами, чем IgE. И вот аллергики уже беззаботно нюхают цветы, обнимают березы и тополя, гладят кошечек, пьют апельсиновый сок или впиваются зубами в бутерброд с арахисовой пастой (в зависимости от того, на что их организм так бурно реагировал раньше), не проливая слез, не чихая, не начиная чесаться и задыхаться и не покрываясь красными пятнами. Картина, конечно, сказочная. Идею аллерген-специфической терапии трудно назвать новой: впервые такой подход к профилактике сенной лихорадки (так с легкой руки английского врача Джона Бостока стали называть аллергию на травы или цветение) ученые предложили в начале прошлого века. Одни из первых научных статей на эту тему (1 и 2) были опубликованы в престижном журнале The Lancet в 1911 году. Хотим сразу оговориться: «лечить подобное подобным» здесь нужно совсем не в гомеопатическом смысле. В подавляющем большинстве гомеопатических препаратов действующее вещество настолько разведено, что в конкретной таблетке ни одной его молекулы, скорее всего, просто нет (мы рассчитывали это в статье про Эргоферон, статье про Анаферон и обсуждали сам принцип в материале про релиз-активные препараты). При аллерген-специфической иммунотерапии доза аллергена сначала тоже маленькая, но постепенно она увеличивается, чтобы научить иммунитет распознавать аллерген как нечто безобидное. Первооткрыватели метода даже назвали его «пыльцевой вакцинацией», хотя в отличие от него вакцинация в привычном смысле учит организм узнавать опасные молекулы, которые угрожают инфекцией. Так что механизм аллерген-специфической иммунотерапии заключается не в каких-то необъяснимых с точки зрения официальной науки махинациях, а в тренировке и привыкании, так что в самом принципе ничего противоречивого или сомнительного нет. Но работает ли этот метод и насколько он опасен? Ответы на эти вопросы зависят от типа аллергена и способа приема лекарства. Цветы жизни и пыльца смерти Сезонный аллергический ринит возникает как реакция на пыльцу растений. У кого-то причиной могут быть распускающиеся весной деревья (например, береза и ольха), у других – цветущие летом травянистые растения, у третьих – хвойные. Порой к риниту добавляются слезящиеся красные глаза – тогда сумму симптомов называют риноконъюнктивит. В отличие от еды, избегать соответствующих регионов или не покидать дома в сезон цветения выходит далеко не всегда. Поэтому антиген-специфическая иммунотерапия аллергического ринита проверена во множестве двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний. Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги. В исследовании GRASS (если аббревиатуру читать как слово, оно переводится как «трава»), где 106 пациентов в течение двух лет лечили от аллергии на пыльцу травянистых растений, аллерген вводили подкожно и помещали под язык, добиваясь снижения восприимчивости к нему. Однако через год после завершения терапии многие пациенты из «подъязычной» группы снова реагировали на пыльцу, как и в группе плацебо. В работе, где проверялся эффект лечения аллергии на березовую пыльцу на перекрестную аллергию на сою, ученым из Цюриха удалось показать, что иммунотерапия помогает пациентам не только стать менее восприимчивыми к пыльце, но и, возможно, снизить чувствительность к сое (хотя статистическое различие было незначительным). Изучалось также введение аллергена в лимфоузлы. Уколы делались всего три раза (что намного удобнее ежедневной терапии длительностью в годы). Этот метод предварительно назван эффективным и безопасным (статья в Respiratory Research), однако пока он проверен лишь на 36 пациентах, да и то в сравнении с плацебо, а не активным контролем (подъязычным и подкожным введением аллергена). А как насчет эффективности и безопасности подкожных инъекций? На эту тему есть целый Кохрейновский обзор. Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Исследования на 2871 пациентов показали, что уколы с аллергеном вызывают мало побочных реакций, которые не имеют последствий в долгосрочной перспективе. Лишь в 0,13% случаев потребовались уколы адреналина из-за анафилактического шока (в группе плацебо этот показатель составил 0,01%), а летальных исходов не было выявлено. В целом этот метод признан эффективным, но процент тех, кому удается вылечиться, трудно рассчитать. Пылевые клещи Если в статье про Кларитин мы пугали вас пыльцой, то вот вам аллерген пострашнее: пылевые клещи, которые обитают в каждом доме. На них тоже бывает аллергическая реакция, так что если вы не можете сделать уборку без слез, причиной могут быть не ваши неопрятные домочадцы, а эти жуткие монстры (для акарологов, может, и симпатяжки, но сути это не меняет). В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом китайском исследовании на группе из 49 пациентов разного возраста экстракт домашнего пылевого клеща, применяемый подъязычно, помог уменьшить симптомы аллергического ринита или избавиться от них. Это сработало и на детях, и на взрослых. К похожим результатам пришли и европейские медики: исследование на 992 пациентах в 12 странах подтверждает, что всего две дозы таблеток под язык помогают избавиться от аллергии на клещей как минимум на 14 недель. Японские врачи проверяли действие долгосрочной подъязычной терапии на 968 пациентах: после 52 недель лечения реакция на аллерген стала намного слабее у большинства пациентов группы препарата, а симптомы ринита и астмы уменьшились. Авторы Кохрейновского обзора о подъязычной терапии также соглашаются с этой позицией. При этом, согласно данным 60 исследований, помогать такой метод лечения может и при аллергии на пыльцу, и на белки животных (например, аллергия на кошек), а также при аллергии на плесень. Анафилактический шок в этих исследованиях не встречается, и инъекции адреналина тоже никому не понадобились – а значит, серьезных побочных реакций этот метод практически не вызывает. А вот эффективность подъязычной терапии при конъюнктивите, как из-за пыльцы и клещей, так и из-за других аллергенов, гласит еще один Кохрейновский обзор, сомнительна: качество и прозрачность исследований на эту тему вызывает вопросы. Пищевые аллергии: борьба против «большой восьмерки» Распространение пищевых аллергий будет зависеть от страны и региона. По оценкам ученых, в развитых странах до 8% человек могут страдать от аллергии хотя бы на один пищевой продукт. Продукты, которые становятся причиной аллергии чаще всего в мире, называют «большой восьмеркой». Входят в нее коровье молоко, яйца, арахис, «древесные» орехи (лесной орех, кешью, миндаль, макадамия и другие), морепродукты, моллюски, соя и пшеница. Без лечения человек всю жизнь рискует случайно съесть продукт, содержащий аллерген, и заработать приступ астмы или анафилактический шок. В исследовании на 21 ребенке (статья в The Journal of Allergy&Clinical Immunology) дети отучилась от аллергических реакций на арахис, причем половине давали подъязычно плацебо, а внутрь – активный препарат, а половине – наоборот. В итоге при приеме активного препарата внутрь аллергическая реакция уменьшалась чаще, но и побочных эффектов было больше (хотя здоровью они не угрожали). А четыре ребенка стали невосприимчивыми к арахису после окончания терапии. В другой работе (статья в JAMA) 221 ребенка целый год лечили от аллергии на арахис при помощи пластырей, содержащих плацебо или арахисовые белки в количестве 50, 100 или 250 микрограммов. В итоге группа пластыря с самым большим содержанием арахисовых белков показала наилучший результат. В последнее время начали проводиться испытания, где аллерген-специфическая иммунотерапия с препаратом омализумабом, который подавляет производство IgE. Пока что такое лечение дает многообещающие результаты: статья в Lancet Gastroenterology&Hepatology описывает успешные испытания метода, детям удалось снизить аллергический ответ на 2-5 продуктов. Через 36 недель 83% (30 из 36) детей из группы омализумаба и терапии не реагировали на 2 грамма прежде опасных для них белков, тогда как в группе стандартной терапии+плацебо улучшение наступило лишь у 33% (4 из 12 детей). В другом исследовании (другая статья в The Journal of Allergy&Clinical Immunology) группа омализумаба и иммунотерапии не отличалась от группы иммунотерапии и плацебо по результатам (около 80% были нечувствительны к 10 граммам белка коровьего молока, а 30-40% сохранили этот эффект надолго после лечения), но побочных эффектов во время лечения была меньше в группе омализумаба. Хорошо суммирует результаты исследований иммунотерапии пищевых аллергий вывод обзора 98 исследований, вышедшего в журнале Allergy: метод может успешно снизить чувствительность к аллергенным продуктам как во время терапии, так и после, но он заметно повышает риск серьезных побочных эффектов и очень сильно повышает риск мелких побочных эффектов, так что нужно провести больше исследований на взрослых и внимательнее оценить долгосрочные последствия и экономическую целесообразность такого лечения. Indicator.Ru рекомендует: лечиться можно, но правильно оцените риски АСИТ как метод признан аллергологами всего мира. Несмотря на высокую стоимость, он может иметь длительный эффект, поэтому, вычитая цену ненужного после него симптоматического лечения, можно увидеть экономию. По мнению специалистов, выраженному в статье под названием International consensus on allergy immunotherapy, используют этот метод менее 10% людей с аллергиями и астмой, и это неоправданно редко, учитывая количество гайдлайнов (рекомендаций для врачей), единодушно согласных, что этот метод помогает от сезонных аллергий, астмы и аллергии на яд насекомых. Что касается сезонных аллергий на пыльцу, самым действенным методом можно считать лечение при помощи подкожных инъекций. Этот метод применяется уже целый век и сегодня считается стандартом. Побочные эффекты здесь редки (на 2,5 миллиона случаев известен лишь один смертельный исход), схемы лечения можно подбирать от трехдневных до трехлетних, а эффект может держаться годами. Выбрать нужный вариант терапии поможет врач, оценив силу вашей иммунной реакции и особенности организма. Однако терапия помогает не всем пациентам, а процент этих этих везунчиков трудно оценить по имеющимся данным. Кроме того, проводить такую терапию сложно (это не таблетку антигистаминную выпить и не промыть нос физраствором), а стоит она немало, так что решение остается за вами. Подъязычная терапия аллергического ринита, которую в Европе традиционно рекомендуют около 45% врачей (тогда как в США всего 5,9%) также признана безопасным и действенным методом (и намного более удобным). Прямых сравнений эффективности этих двух методов практически не найти, хотя предположительно подъязычная иммунотерапия будет уступать уколам. Но она вызывает более редкие и менее серьезные побочные реакции, чем лечение инъекциями. Множество исследований на эту тему касается клещевых аллергенов, но есть и данные про пыльцу (правда, с пыльцой долгосрочный эффект непонятен – возможно, достичь его удается редко). Правда, помогает ли она от конъюнктивита, пока неясно. При атопическом дерматите убедительно доказать эффективность любого из методов пока не удалось (подробности – в этом Кохрейновском обзоре), так как результаты исследований выглядят очень предвзято. При астме риски резко повышаются: многие клиницисты даже не включают в исследования АСИТ пациентов с сильной астмой, так как опасность сильной побочной реакции у них заметно возрастает (гласит Кохрейновский обзор на эту тему). Опасность удушья, приступов и анафилаксии у таких пациентов намного больше, чем у остальных страдающих аллергией, поэтому даже при подъязычной терапии нужно подходить к лечению очень осторожно, либо вообще от него отказаться. Пищевые аллергии лечить сложнее. Хотя есть данные, что омализумаб снижает частоту побочных реакций при терапии, они пока предварительные. Согласно Кохрейновскому обзору, ежедневное добавление к пище малого количества белка яиц в течение одного-двух лет помогает избавиться от аллергии половине пациентов (в группе избегавших яйца так счастливчиков в пять раз меньше), но легкие побочные эффекты проявляются практически у всех, а серьезные – примерно у каждого двенадцатого. То же самое касается и аллергии на коровье молоко (другой Кохрейновский обзор), однако здесь долгосрочная невосприимчивость к аллергену, возможно, не формируется вовсе, а клинические испытания, приводимые как доказательства эффективности такой методики, более сомнительны. Вывод Кохрейновского сотрудничества о лечении аллергии на арахис неутешителен: исследований мало, а побочные эффекты встречаются очень часто, так что рекомендовать такое лечение для всех вряд ли стоит (тем более, что арахис – не такой уж частый аллерген, и проще избегать его. Оценить риск попадания в число пациентов с серьезными побочными реакциями в этом случае трудно. Данных по лечению фруктовых аллергий при приеме аллергена внутрь или под язык тоже очень мало, а слабые побочные эффекты встречаются часто. Так что в случае с пищевыми аллегиями, похоже, остается ждать результатов новых испытаний (особенно это касается взрослых, так как большинство исследований проводится на детях – видимо, потому, что такие аллергии нередко проходят с возрастом). Однако иногда они бывают перекрестными с сезонными (так как фрагменты белков могут напоминать нашим IgE аллерген): люди порой жалуются, что с аллергией на пыльцу березы совпадает аллергия на яблоки, миндаль, морковь, персики, сою или другие продукты. Соответственно, если виновата во всем была береза, не исключено, что после успешной терапии воспринимать в штыки безобидные пищевые продукты иммунитет тоже перестанет. Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще. Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.