Биологи из России научились бороться с раком, "переупаковывая" ДНК
Российские молекулярные биологи обнаружили, изучая один из перспективных противораковых препаратов, что опухолевые клетки можно уничтожать, не разрушая их ДНК, а меняя пространственную структуру ее "упаковки". Результаты их опытов были опубликованы в журнале Nature Communications.
"Мы использовали соединение из группы кураксинов. Оно связывается с ДНК и изменяет ее физические характеристики таким образом, что от ДНК отсоединяется один из белковых факторов, важных для поддержания пространственной организации генома. Это приводит к подавлению работы ряда генов, обеспечивающих жизнеспособность раковых клеток", – рассказывает Сергей Разин из Института биологии гена РАН в Москве.
Общая длина всех молекул ДНК, входящих в состав хромосом человека, составляет около двух метров, поэтому нашим клеткам приходится "сжимать" их нити примерно в 10 тысяч раз для того, чтобы они могли поместиться в ядре. Для этого клетка "наматывает" ДНК на особые белковые "катушки"-нуклеосомы, так называемые белки-гистоны. Они удерживают ее нити на месте и к тому же влияют на их активность.
Когда клетка хочет считать какой-то ген, ей приходится частично "разматывать" эти генетические катушки. То же самое происходит при делении, когда клетке нужно создать копию своей ДНК и передать ее одной из дочерних клеток. Это очень сложный процесс, в котором ключевую роль играет специальный белок FACT, одновременно помогающий ДНК распутаться и запутаться.
Некоторые виды рака, как пишут Разин и его коллеги, могут возникать в результате развития нарушений как в работе FACT, так и других белков, участвующих в процессе чтения генов и сборки нуклеосом. Это заставляет ученых искать способы починки подобных поломок или их ускорения для уничтожения опухолевых клеток.
Как передает пресс-служб Российского научного фонда, почти 15 лет назад российские биологи, работавшие в то время в США, открыли новый класс противораковых лекарств, изучая то, как различные короткие лекарственные молекулы, созданные для лечения других болезней, влияют на жизнь опухолевых клеток.
Эти эксперименты неожиданным образом показали, что кинакрин, одно из первых синтетических лекарств от малярии, очень избирательно действовал на раковые клетки. Он одновременно заставлял их самоуничтожаться и при этом подавлял работу генов, связанных с их выживанием и размножением. Кинакрин послужил прародителем для целого класса лекарств, названных кураксинами, часть из которых сейчас проходит клинические испытания на добровольцах.
Все они, как заметили ученые позднее, обладали одной интересной и необъяснимой чертой – их молекулы проникали в ядро раковых клеток, каким-то образом взаимодействовали с ДНК, не повреждая ее при этом, что приводило к поломке FACT и других белков, участвующих в "чтении" генов.
Пытаясь понять, что именно делают кураксины, Разин и его коллеги проследили за тем, как небольшие дозы этих препаратов влияли на активность онкогенов и других участков ДНК, не связанных с возникновением опухолей.
Эти наблюдения показали, что кураксины блокировали чтение только некоторых участков ДНК, связанных с конкретными белками, участвующими в процессе считывания генетического кода. При этом они действовали далеко не на все подобные гены, а только на те, в которых "посадочная площадка" для белка находилась на некотором расстоянии от их "смысловой" части.
Эта странная особенность, а также связь кураксинов с FACT натолкнула ученых на мысль, что эти молекулы могут не повреждать ДНК или белки, а мешать им взаимодействовать друг с другом, меняя структуру "упаковки" хромосом или воздействуя на нее иным образом.
Руководствуясь этой идеей, российские исследователи провели серию опытов на своеобразном "муляже" хромосомы, который сигнализировал о появлении изменений в ее устройстве. Они показали, что кураксины не трогали химическую структуру нитей ДНК, но мешали белку CTCF формировать "завитки" из них. Это и привело к перестройке генома, отключению онкогенов и активации системы самоуничтожения.
В прошлом, биологи считали, что столь небольшие молекулы не могут вызывать подобные масштабные перестройки всей трехмерной структуры генома, однако теперь это стало возможным. Как надеются ученые, открытие такой "суперспособности" у кураксинов поможет им создать более эффективные и при этом безопасные версии этих лекарств.